CIENCIA

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Daños colaterales

Un medicamento usado en el tratamiento del lupus perjudica la fertilidad

FRANCISCO BICUDO | Edición 178 - Diciembre 2010

El reumatólogo pediátrico Clovis Artur  Almeida da Silva recuerda en detalle aquel día de 2002 en que la adolescente Maria das Flores (nombre ficticio), de 16 años, lo consultó en el Instituto del Niño (ICr, sigla en portugués) del Hospital de Clínicas de São Paulo para contarle que la madre había descubierto el preservativo que ella llevaba en la cartera. Meses después, ya con 17 años, Maria das Flores volvió a consultar a Almeida, en esa oportunidad para contarle, antes de contárselo a cualquier otra persona, que había tenido su primera relación sexual, y había usado profiláctico. Esa demonstración de confianza entre la paciente y el médico tiene una dimensión especial para Almeida. Sucede que Maria das Flores era una de las jóvenes con lupus eritematoso sistémico que él trató en el Ambulatorio de Reumatología del ICr. El lupus, causado por una disfunción del sistema inmunológico disparada por defectos genéticos, alteraciones hormonales, infecciones virales y otros factores que aún se desconocen, afecta a una de cada 100 mil personas (un 90% mujeres), es cuatro veces más común en adultos que en niños y provoca lesiones en diversos tejidos: daña las articulaciones, provoca enrojecimiento y descamación de la piel y en casos más graves afecta al sistema nervioso central y a los riñones.

Medicamentos más eficientes surgidos durante los últimos 15 años les han permitido a las personas con lupus vivir más y mejor. Y también ponerse de novias, casarse y tener hijos. Para hacer un seguimiento del cambio en el perfil etario, Almeida decidió conocer mejor de qué modo esta enfermedad autoinmune, por ahora sin cura, influye en la vida de las chicas y los chicos con edades entre 12 y 18 años, que actualmente representan a casi el 20% de las personas con lupus. Durante los últimos 10 años, junto a investigadores de otras instituciones de São Paulo, Río de Janeiro, Minas Gerais y Bahía evaluaron el desarrollo sexual de casi 400 niños, adolescentes y adultos jóvenes con lupus. Ese trabajo reveló que los portadores de la enfermedad llegan a la madurez sexual más tarde y en general son menos fértiles. Y también mostró pistas de algo más importante: buena parte del retraso en el desarrollo sexual y la disminución de la fertilidad no es consecuencia de la afección, sino de los medicamentos empleados para mantenerla bajo control. “Revelamos efectos importantes de la medicación tanto en los casos de las chicas como en los de los chicos”, afirma Almeida.

Una de las alteraciones que la medicación provoca es el atraso de la edad en que se produce la primera menstruación, la menarca, que representa el comienzo de la edad fértil femenina. Almeida comparó la edad en que 30 adolescentes con lupus tuvieron la menarca con la edad en que tuvieron la primera menstruación 30 chicas sin el problema. En el primer grupo, la menarquía sucedió en promedio a los 13 años, más o menos, casi dos años más tarde que entre las adolescentes sin lupus, de acuerdo artículo publicado en 2009 en la revista Lupus. “El villano de esta historia está en los corticoides [medicamentos antiinflamatorios] empleados en el tratamiento, que ralentizan la maduración sexual”, explica el investigador del ICr.

Interesado en ampliar y profundizar esa investigación, Almeida contó con la colaboración de equipos de otras 11 universidades de São Paulo, Río de Janeiro, Minas Gerais y Bahía y evaluó a 298 adolescentes con lupus. Luego confrontó el resultado con el de un trabajo anterior realizado con 2.500 chicas sanas. La comparación mostró que 12% de las niñas padecían una interrupción repentina de la menstruación (amenorrea) que solía durar entre cuatro y siete meses. Dos factores explican la disfunción: la gravedad de la propia enfermedad y el efecto colateral de los medicamentos. “En el lupus los anticuerpos que el organismo produce pueden causar inflamación de los ovarios y alterar los niveles de las hormonas sexuales”, comenta Almeida. Sumadas a ese efecto, dosis elevadas de corticoides desencadenan una disminución del funcionamiento de la glándula hipófisis, ubicada en la base del cerebro, con lo cual se reduce la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la de la hormona luteinizante (LH), responsables de la maduración de los óvulos.

El estudio también indicó que otro medicamento empleado para controlar el lupus, el inmunosupresor ciclofosfamida, que reduce la actividad inflamatoria de la enfermedad, elevó el riesgo de aborto. La probable explicación para este efecto –observado entre muchachas que quedaron embarazadas durante el tratamiento, pese a la recomendación de que usasen métodos anticonceptivos– indica que la ciclofosfamida inhibe la división celular e interfiere en el desarrollo del embrión. Almeida verificó que aun sin el uso del inmunosupresor, las adolescentes con lupus tienen menos óvulos que las que no padecen la enfermedad. Presentado en 2007 en Lupus, este trabajo mereció un editorial en el Journal of Rheumatology, firmado por Miriam Kaufman, una de las principales expertas en el mundo en medicina de adolescentes. “Los autores [brasileños] advierten sobre la necesidad de que las jóvenes sean orientadas en sus decisiones relacionadas con la vida sexual”, escribió Miriam. Otro efecto indeseado de la ciclofosfamida fue el aumento de los casos de una infección con un hongo: la candidiasis vaginal, detectada en el 14% de las chicas con lupus. “La candidiasis debe ser tratada porque puede propagarse por el cuerpo”, comenta Almeida.

El tamaño del pene
En simultáneo al estudio con las chicas, el equipo del Instituto del Niño y de la Cátedra de Reumatología de la Universidad de São Paulo evaluó la fertilidad y la maduración sexual de adolescentes y adultos jóvenes del sexo masculino. Una de las consecuencias observadas, posiblemente asociadas al uso del los medicamentos, es la reducción del tamaño del pene. La reumatóloga pediátrica Ana Paula Vecchi, del grupo de Almeida, evaluó la  longitud y la circunferencia del órgano sexual de 25 adultos jóvenes con lupus y verificó que en promedio tenían el pene 2 centímetros menor que los muchachos sin lupus. Y la disminución fue más intensa entre los que habían exhibido los primeros signos del lupus antes de los 13 años.

Ana Paula cree que en esos casos el tratamiento debe haber empezado tempranamente, antes de que los órganos sexuales se desarrollasen completamente. “Los corticoides interfieren en la hipófisis, y esto desencadena una disminución de la producción hormonal”, comenta la reumatóloga. “Y con menos testosterona, el órgano crece menos”. Pese a ese problema, motivo de malestar para muchos hombres, los jóvenes que participaron del estudio declararon que no tenían dificultades para mantener relaciones sexuales, disminución de la libido ni vergüenza o baja autoestima.

El tamaño del pene no fue el único problema entre los hombres con lupus. De modo general también son menos fértiles que los que no sufren la enfermedad. Entre 2002 y 2006, el grupo de Almeida hizo un seguimiento con 35 varones con edades entre 15 y 45 años que, más allá del lupus, no padecían otras enfermedades, ni consumían alcohol o tabaco. El análisis del esperma demostró que el 60% de los hombres con lupus tenía problemas de fertilidad que variaban de la baja concentración y movilidad reducida de los espermatozoides a la ausencia total de células reproductivas masculinas.

Estos hombres también tenían testículos menores que lo de los adultos sin lupus y niveles elevados de la hormona FSH, que regula la producción de espermatozoides. El grupo del ICr verificó que el factor responsable de las alteraciones en los espermatozoides fue el uso de la ciclofosfamida, que interfiere negativamente en el desarrollo de las glándulas sexuales (gónadas).  El impacto del medicamento fue tan intenso que los espermatozoides seguían alterados cinco años después del tratamiento.

Marcador sanguíneo
La constatación de que los defectos en los espermatozoides aparecen siempre asociados a la alteración del nivel de dos hormonas –la FSH y la inhibina B, que es producida por los testículos y regula la producción de FSH– llevó al reumatólogo pediátrico Ricardo Mauisse Suehiro, del equipo de Almeida, a desarrollar un posible indicador de deformación de las células reproductivas masculinas. “Existe una relación directa entre el índice de las dos hormonas”, comenta Suehiro. “Cuando el nivel de FSH sube, debido a la ciclofosfamida, los testículos producen menos inhibina B, lo que perjudica la calidad del esperma”. Si esos resultados fueran confirmados por otros trabajos, la medición del índice de inibina B en la sangre podría convertirse en un marcador de alteraciones en los espermatozoides que haría innecesario el espermograma.

Almeida cree que los resultados que su grupo reunió en los últimos años contribuirán para reorientar el tratamiento de las personas con lupus y mejorar su calidad de vida. Actualmente y como invitado de una institución estadounidense, Suehiro  participa en el desarrollo de un compuesto –la triptorelina– que puede ayudar a proteger los ovarios de las jóvenes que usan ciclofosfamida. Para el caso masculino, Almeida sugiere que se creen bancos de semen que permitan el congelamiento de espermatozoides sanos antes del comienzo del tratamiento.

Los proyectos
1. Evaluación de la función gonadal en pacientes del sexo masculino con lupus eritematoso sistémico – nº 2004/07832-2
2. Evaluación de la función gonadal en pacientes del sexo masculino con dermatomiositis y polimiositis – nº 2005/56482-7
Modalidad
1 y 2. Línea Regular de Ayuda a Proyecto de Investigación
Coordinador
1 y 2. Clovis Artur Almeida da Silva – Instituto del Niño
Inversión
1. R$ 17.431,08 (FAPESP)
2. R$ 9.730,37 (FAPESP)

Artículos científicos
1. SOARES, P.M. et al. Gonad evaluation in male systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum. v. 56, p. 2.352-61. jul. 2007.
2. SUEHIRO, R.M. et al. Testicular Sertoli cell function in male systemic lupus erythematosus. Rheumatology. v. 47, p. 1.692-97. nov. 2008.
3. SILVA, C.A. et al. Maintenance of fertility in patients with rheumatic diseases needing anti-inflammatory and immunosuppressive drugs. Arthritis Care and Research. 26 ago. 2010. (online)

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