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NEUROMATEMÁTICA 

Conexiones dinámicas

Matemáticos y neurocientíficos se unen para dilucidar y predecir el funcionamiento del cerebro

Fabio OtuboLos dos dibujos animados que Ghislain Saunier les mostró a sus voluntarios en un experimento realizado en 2008 en la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) no eran ninguna obra de arte. Con algunos segundos de duración, cada secuencia de imágenes mostraba pequeños círculos blancos desplazándose sobre un fondo negro. En una de ellas, el movimiento de los círculos formaba figuras que se asemejaban a una persona caminando, donde los círculos, en realidad, señalaban las articulaciones de las piernas, brazos y tronco de alguien filmado mientras caminaba. En la otra, los círculos se movían en forma confusa.

Ambas filmaciones, creadas por Saunier durante su doctorado en el laboratorio de la neurocientífica Cláudia Vargas en la UFRJ, fueron exhibidas decenas de veces, en orden aleatorio, ante los 16 participantes del estudio. Los voluntarios contemplaban las animaciones mientras un electroencefalógrafo registraba la actividad eléctrica en sus cerebros. Generalmente, ellos reconocían la primera secuencia de imágenes rápidamente, pero hallaban dificultades para encontrarle sentido a lo que veían en la segunda. Mediante ese experimento, Saunier y Vargas intentaban descubrir si el procesamiento cerebral de las dos imágenes difería en forma significativa. “Uno de los planteos clave de la neurociencia radica en comprender de qué modo el cerebro codifica y segmenta los objetos en una escena visual mediante la combinación de los atributos que los componen”, comenta Sergio Neuenschwander, investigador de la Universidad Federal de Rio Grande do Norte (UFRN) quien estudia la respuesta de pequeños conjuntos de neuronas de animales expuestos a diferentes estímulos visuales.

Hoy en día son cada vez más comunes los experimentos como ése, que comienzan con el registro de la actividad cerebral en animales y voluntarios en el laboratorio, y prosiguen en una sencilla sala de reuniones donde neurocientíficos, matemáticos y expertos de otras áreas discuten, con ayuda de papel y bolígrafo, la mejor forma de procesar, analizar y explicar los datos. Un edificio de tres plantas en el Instituto de Matemática y Estadística de la Universidad de São Paulo (IME-USP) se convirtió en los últimos años en la sede de una red multidisciplinaria que funciona según esos parámetros: el Centro de Neuromatemática o NeuroMat, uno de los 17 Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) financiados por la FAPESP (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 208).

Ilustración: Fabio OtuboEl NeuroMat, coordinado por el matemático Antonio Galves, congrega a matemáticos, neurocientíficos, médicos, físicos, científicos de computación y estadísticos con un objetivo ambicioso: desarrollar una nueva teoría general del cerebro que sea capaz de explicar cómo la actividad coordinada de un sistema compuesto por decenas de miles de millones de neuronas y otras células puede originar comportamientos complejos que le permiten interactuar con un entorno en constante transformación. Más allá de generar nuevas fórmulas abstractas para fenómenos tales como la neuroplasticidad (la capacidad de las células cerebrales para reconectarse), esa línea de investigación podría generar impactos clínicos y perfeccionar los métodos de evaluación y tratamiento de individuos con lesiones en el sistema nervioso.

En un workshop que se llevó a cabo en enero de este año en el NeuroMat, Vargas, una de las investigadoras principales de ese centro, junto a sus colaboradores en el proyecto presentaron el análisis más reciente del experimento comenzado en 2008. Ese análisis utilizó herramientas de un área de la matemática conocida con el nombre de teoría de grafos y permitió comenzar a observar de qué modo diferentes áreas del cerebro interactúan en las dos secuencias del test: al observar el filme que representaba el movimiento biológico (gente caminando) y al contemplar la animación del movimiento no biológico (círculos desordenados).

Luego de ambas secuencias se necesitaron años de trabajo, valiéndose de estrategias diferentes de interpretación de los datos, hasta arribar a los resultados actuales, también presentados en enero en la revista PLoS ONE. Las señales eléctricas registradas por Saunier no permiten la identificación inmediata de diferencias significativas en el funcionamiento del cerebro durante la exhibición de ambos filmes. Vargas y Saunier ‒en colaboración con los investigadores Thierry Pozzo, Elisa Carvalho Dias, José Magalhães de Oliveira y Eduardo Martins‒ lograron avances al unificar los registros tomados por los 20 electrodos todas las veces en que los voluntarios observaron alguna de las filmaciones. Esa estrategia reveló que existe un modelo de activación cerebral ligeramente distinto asociado con cada tipo de movimiento, biológico o aleatorio. Sin embargo, había limitaciones.

“Esa forma de analizar los datos generaba una descripción fragmentada de la actividad neuronal, electrodo por electrodo, sin aportar una visión sistémica”, comenta Vargas. Pero no era posible inferir cómo interactúan las distintas regiones cerebrales entre sí en cada situación. El reto, pues, consistía en desarrollar un modo de medir la interacción entre las áreas cerebrales.

Fabio OtuboPor medio del NeuroMat, Vargas y sus colaboradores establecieron una cooperación con el físico Daniel Fraiman, de la Universidad de San Andrés, en Buenos Aires, experto en procesamiento de señales electrofisiológicas cerebrales. Para interpretar los datos, Fraiman adaptó para la electroencefalografía un método que antes se utilizaba para los datos de las resonancias magnéticas. Esta nueva estrategia se vale herramientas de la teoría de grafos, que estudia las maneras en que los puntos o nodos de una red pueden conectarse. La idea central se basa en considerar a los electrodos como vértices de un grafo y unir con líneas los pares de electrodos que registran señales de alta correlación en un cierto lapso de tiempo.

De este modo, se pudo construir grafos que representan el modo en que las áreas del cerebro asociadas a la percepción y al control de los movimientos del cuerpo interactuaban entre sí e interpretaban las animaciones del experimento original. “Ésta es una manera innovadora de emplear la electroencefalografía para mapear grafos de interacciones que reflejan la actividad de una red cerebral a partir de estímulos visuales”, afirma Vargas, coordinadora del grupo que publicó los resultados en la PLoS ONE.

“La neurociencia contemporánea es cada vez más cuantitativa”, sostiene Sidarta Ribeiro, director del Instituto del Cerebro de la UFRN y miembro del NeuroMat, que cuenta con la participación de grupos de la Universidad de Campinas (Unicamp), de la Universidad Federal del ABC (UFABC), de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), del Instituto Nacional de Matemática Pura y Aplicada (Impa) y otros centros internacionales. “Necesitamos interactuar con matemáticos y estadísticos del más alto nivel”, dijo Ribeiro.

Teoría de grafos
El estudio cuantitativo de la organización del cerebro ‒desde las conexiones entre las neuronas hasta los enlaces entre las diferentes regiones cerebrales‒ ha avanzado en la última década gracias a la teoría de grafos y otras áreas de la matemática cuyo desarrollo forma parte del proyecto científico del NeuroMat. La teoría de grafos hizo posible un análisis de la estructura de las denominadas redes funcionales del cerebro, un conjunto de distintas partes que se activan simultáneamente durante una actividad, como por ejemplo, la percepción de estímulos visuales. La aplicación de esa teoría a las imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) generó evidencias de que las redes funcionales del cerebro parecen poseer una estructura del tipo “mundo pequeño”, en el que dos conjuntos cualquiera de neuronas se conectan por medio de unos pocos intermediarios, y cuentan con tan sólo algunas decenas de hubs (nodos), que son áreas mucho más conectadas con el resto de la red que las demás. “Pero los mapas de las conexiones cerebrales con los que contamos aún presentan una resolución muy baja, comparable a la de los mapamundi disponibles en el siglo XVI”, dice el neurólogo Marcio Balthazar, de la Unicamp, quien estudia las redes funcionales en pacientes con mal de Alzheimer en el Instituto de Investigación sobre Neurociencias y Neurotecnología, otro Cepid dedicado a la neurociencia, coordinado por el neurólogo Fernando Cendes, de la Unicamp (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 215). Galves no coincide con esa analogía. “La comparación con un mapamundi es inadecuada, dado que, en el caso de las navegaciones, la costa allende el mar efectivamente existía; no es el caso de los modelos de conexión del cerebro, donde trabajamos con construcciones teóricas propuestas para representar en un nivel más elevado de abstracción, un conjunto de fenómenos registrados experimentalmente”, explica.

Las redes funcionales ligadas a los estímulos visuales estudiados por el equipo de Vargas, por ejemplo, sólo pudieron observarse cuando los investigadores lograron representar los datos de la electroencefalografía bajo la forma de grafos. De esa manera, los científicos desarrollaron criterios para evaluar cómo la señal de cada uno de los 20 electrodos se relacionaba con la de los demás a cada instante.

Así lograron construir secuencias de grafos, de modo tal que cada uno de ellos representaba la red de interacciones entre los electrodos en intervalos de 300 milisegundos. La simple visualización de esas redes, no obstante, reveló que eran extremadamente variables. No sólo variaban entre los distintos individuos y a lo largo del tiempo, sino que también variaban entre las representaciones de un mismo estímulo para un mismo individuo (vea la infografía).

Para hallar diferencias significativas entre las redes activadas durante la exhibición de cada video, fue necesario efectiar un análisis cuantitativo de las conexiones de cada punto de la red (nodo), midiendo, por ejemplo, si algunos de ellos se hallaban más conectados con sus vecinos o con el resto de la red que otros en la condición confusa, en comparación con la condición en la que el voluntario era capaz de identificar la imagen biológica (el muñeco caminando).

Una de las conclusiones que estableció el equipo indicó que, cuando los voluntarios observaban el dibujo de los círculos desordenados, las señales cerebrales captadas por el electrodo F7, instalado algo por encima del espacio entre el ojo y la oreja izquierdos, estaban más fuertemente correlacionadas con otros electrodos que en el caso en el que los voluntarios contemplaban el dibujo del muñeco caminando. En la red funcional del movimiento aleatorio también se destacaba la actividad de una región de la corteza visual alrededor del electrodo O2, ubicado en el sector derecho de la parte posterior de la cabeza, que se comunicaba intensamente con regiones vecinas. Es como si el cerebro utilizara un modelo más complejo cuando no logra determinar fácilmente el sentido de aquello que está sucediendo. La red funcional activada, al observar la animación de la persona caminando, en comparación con la registrada durante la visualización de los puntos caóticos, se concentraba preferentemente alrededor de los electrodos Pz y P3, que corresponden, genéricamente, a una región cerebral que realiza la integración entre la visión y los movimientos corporales.

Lagunas y soluciones
La cooperación entre neurocientíficos y matemáticos en el experimento iniciado por Saunier en 2008 en la UFRJ continúa, ahora con el desafío de encontrar modelos matemáticos que expliquen las variaciones y las constantes en las secuencias de grafos estudiadas por el equipo. “Aunque pueden ser muy variables, las series de grafos que se obtienen durante el procesamiento del desplazamiento biológico tendrían características estables que son distintas de aquéllas que se observan durante el procesamiento del movimiento no biológico”, dice Galves. “La pregunta científica que se plantea radica en cómo identificar el conjunto de características estables dentro de la sucesión variable de grafos obtenidos”.

El próximo paso, comenta, consistiría en aplicar un procedimiento estadístico para seleccionar los modelos matemáticos que mejor expliquen las secuencias de grafos. Él y sus colaboradores dicen, sin embargo, que esos modelos matemáticos aún no existen y habrá que desarrollarlos. El equipo del NeuroMat estima que esos nuevos modelos serían lo que los matemáticos denominan procesos estocásticos, evoluciones temporales sometidas a la influencia del azar. Esos procesos representan la actividad global de un sistema con muchos componentes interactuando entre sí a lo largo del tiempo.

Junto con colaboradores internacionales, incluida la matemática Eva Löcherbach, de la Universidad de Cergy-Pontoise, en Francia, Galves ha trabajado en el desarrollo de una nueva clase de procesos estocásticos que permitirían hallar esas regularidades en sistemas interactivos complejos. En un artículo publicado en 2013 en el periódico Journal of Statistical Physics, Galves y Löcherbach introdujeron, en forma simplificada, una nueva clase de procesos estocásticos, generalizando las propiedades de otras clases conocidas, tal como que un próximo paso en una cadena de eventos sufra la influencia de un número variable de pasos anteriores, lo cual representa comportamientos cualitativos comparables con los resultados empíricos de la neurociencia.

El tipo de modelos en desarrollo en el NeuroMat, explica Galves, no apunta ofrecer a descripciones minuciosas del funcionamiento del cerebro, sino a hallar regularidades en las interacciones neuronales que no son perceptibles en la observación de los datos experimentales. Según el matemático, el objetivo es la construcción de un nuevo campo de la matemática. “Existe una visión ingenua que plantea que lo que le falta a la neurociencia son más datos y poder de cálculo, pero no se trata sólo de eso”, sostiene el coordinador del NeuroMat. “En realidad, se carece de un cuadro conceptual para expresar formalmente los fenómenos neurobiológicos”.

Éste y otros trabajos fueron debatidos durante el mes de enero por los integrantes del NeuroMat en São Paulo, en el marco del workshop donde se presentaron los resultados recientes de sus investigaciones y se planificaron las próximas actividades. Uno de los participantes, el neurólogo Leonardo Cohen, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de Estados Unidos, considera a la propuesta del NeuroMat como algo “muy original”. Él es uno de los consejeros científicos del NeuroMat y discurrió sobre sus trabajos recientes que estudian el reaprendizaje de los movimientos perdidos luego de un accidente cerebrovascular (ACV). “El NeuroMat se diferencia bastante de las iniciativas en curso en Estados Unidos y Europa”. Cohen considera que el NeuroMat posee la ventaja de no tener como objetivo primordial la acumulación de datos biológicos, tal como ocurre con el Proyecto de Mapeo de la Actividad Cerebral, con el cual se pretende registrar la actividad de cada una de las 86 mil millones de neuronas del cerebro humano. “En un proyecto de esas características, el trabajo de los neurocientíficos, ingenieros e informáticos ya se encuentra predeterminado: todos saben lo que tienen que hacer”, explica. “En tanto, el NeuroMat funciona como una escuela, donde se están comenzando a explorar enlaces que no sabían que existieran entre sus especialidades”.

La plasticidad neuronal
En el workshop, Vargas y Cohen, uno de los pioneros del estudio de neuroplasticidad en pacientes convalecientes de lesiones cerebrales, plantearon las posibilidades de colaboración entre sus equipos. “Queremos comprender las reglas de la neuroplasticidad, qué es lo que permite o no la reconexión de las redes funcionales”, dice Vargas. “Para ello, necesitamos modelos matemáticos que tengan en cuenta que el cerebro no es determinista; por ejemplo, nuestros modelos y experimentos deben considerar que, con cada repetición de un movimiento, el cerebro activa una red similar a la anterior, pero novedosa en algunos aspectos, lo cual requiere un nuevo instrumental conceptual y metodológico”. Galves cree que la clave para lograr una descripción matemática de la plasticidad neuronal radica en aprender a representar esa evolución por medio de procesos estadísticos que revelen los grupos de interacciones entre las regiones cerebrales luego de sufrir lesiones o durante el aprendizaje locomotor.

Vargas utiliza actualmente la electroencefalografía y la estimulación magnética transcraneana, además de escalas de análisis funcional, para monitorear en el Instituto de Neurología Deolindo Couto, de la UFRJ, la rehabilitación de 25 pacientes con lesiones en el plexo braquial, el haz de nervios que parte de la médula espinal e inerva los brazos, que son traumatismos comunes entre los motociclistas, en particular, los mensajeros en moto, que se rompen algunos o todos los tendones, perdiendo total o parcialmente la sensibilidad y el movimiento en alguno de los brazos.

Se observó que algunos pacientes recuperan parte de la movilidad luego de una cirugía de restauración de los nervios y un intenso tratamiento fisioterápico. Pero los científicos desean conocer cómo se adaptan las redes funcionales a la reconexión de nervios y si, a partir de esas nuevas informaciones, sería factible mejorar el proceso de rehabilitación.

Médicos, enfermeros y fisioterapeutas asociados al proyecto colaboran con los neurocientíficos para recabar datos funcionales de los pacientes y agregarlos a un gran banco de datos desarrollado por otro grupo del NeuroMat, coordinado por la experta en computación Kelly Braghetto, del IME-USP.

Ese banco de datos actualmente es crucial para el NeuroMat. Los datos, etiquetados y ordenados, podrán compartirse con otros investigadores y someterse a propuestas originales de análisis. Los investigadores del NeuroMat esperan poder aplicar el mismo abordaje en las unidades de la Red de Rehabilitación Lucy Montoro, dirigida por la fisiatra Linamara Battistella, de la USP, donde los pacientes con lesiones cerebrales causadas por ACV ya participaron en los estudios clínicos.

Uno de los proyectos compara la recuperación de los movimientos en los brazos de los pacientes tratados mediante dos técnicas de rehabilitación. Los estadísticos Jesús García y Verónica González-López, ambos de la Unicamp y ligados al NeuroMat, colaboran eliminando redundancias en los cuestionarios de evaluación clínica y optimizando las escalas de evaluación de la capacidad motora de los pacientes.

La evolución de esa capacidad también está siendo monitoreada mediante mediciones de la actividad cerebral por electroencefalografía y estimulación magnética transcraneal. “Los datos recabados permiten entender mejor las alteraciones funcionales que ocurren en el sistema nervioso y correlacionar esas modificaciones con la mejoría clínica de los pacientes con ACV”, explica el neurólogo Marcel Simis, uno de los investigadores del proyecto.

Proyecto
Centro de Investigación, Innovación y Difusión en Neuromatemática – NeuroMat (nº 2013/ 07699–0); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigador responsable Jefferson Antonio Galves – IME/ USP; Inversión R$ 11.755.168,93 (FAPESP) para todo el Cepid.

Artículos científicos
FRAIMAN, D. et al. Biological motion coding in the brain: analysis of visually driven EEG functional networks. PLoS ONE. v. 9, n. 1.  ene. 2014.
GALVES, A. e LÖCHERBACH, E. Infinite systems of interacting chains with memory of variable length – A stochastic model for biological neural nets. Journal of Statistical Physics. v. 151, n. 5. jun. 2013.

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