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Bioquímica

La limpieza del Plasmodium

El parásito causante del paludismo se libra de compuestos tóxicos de dos maneras en el interior de los glóbulos rojos

MalariaEl Plasmodium falciparum, causante de la forma más agresiva de paludismo, es un parásito versátil. En el organismo huésped, este protozoo se instala inicialmente en las células de la piel y del hígado, donde madura y se multiplica, antes de llegar al torrente sanguíneo e invadir los glóbulos rojos de la sangre (o hematíes). Pero es precisamente dentro de los hematíes donde el parásito ejecuta proezas que le permiten mantenerse vivo y librarse de la basura tóxica que él mismo produce al nutrirse. En un artículo publicado al final de febrero en la revista Scientific Reports, científicos ingleses y brasileños coordinados por la bioquímica Célia Garcia, del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), describieron una nueva estrategia bioquímica que el parásito emplea para eliminar esos residuos y así sobrevivir y madurar en el interior de los glóbulos rojos. Según los investigadores, el mecanismo detectado ahora, que se suma a otro ya conocido desde hace ya algún tiempo, puede ampliar las perspectivas de desarrollo de nuevas estrategias de combate contra la malaria.

El equipo de Garcia investiga desde hace al menos dos décadas qué sucede con el Plasmodium tras su instalación en los glóbulos rojos. En ese lapso de tiempo, ella y su equipo verificaron que uno de los secretos que le permiten al parásito sobrevivir dentro de los hematíes se relaciona con su modo de invasión. En lugar de perforar la membrana, el protozoo solamente la empuja. Como dicha membrana es elástica, se deforma y lo envuelve, creando a su alrededor una bolsa donde la concentración de calcio es más elevada que en el interior de la célula y mimetiza a la del plasma sanguíneo. Y el calcio constituye un elemento importante para la supervivencia del parásito. El Plasmodium entonces se multiplica y pasa por tres fases de desarrollo. Pasadas 48 horas, miles de copias del protozoario alcanzan el mismo grado de madurez entre sí y rompen los glóbulos rojos afectados para lanzarse a invadir otros sanos. En estudios anteriores, el grupo de la bioquímica también había constatado que el ritmo de maduración del parásito estaba regulado por una hormona producida por el organismo del huésped, la melatonina, que en los mamíferos controla los ciclos de sueño y vigilia (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 153).

El protozoario sobrevive en el interior de los hematíes alimentándose de la hemoglobina, la proteína responsable del transporte del oxígeno y que le imprime el color rojo a la sangre. Desde hace algún tiempo se sabe que para ello el parásito produce una enzima que rompe esa molécula en partes menores, los aminoácidos. De ese proceso, según explica Garcia, resulta una molécula llamada hemo, que, de no eliminársela, puede alcanzar concentraciones tóxicas y lesionar a las células y al propio parásito que la produjo.

En la década de 1980, científicos constataron que en el transcurso de su evolución el P. falciparum desarrolló al menos una forma de protegerse contra esa sustancia tóxica, transformándola en un polímero inofensivo, la hemazoína. Este mecanismo constituye actualmente el principal blanco de la cloroquina, el antipalúdico más empleado en el mundo. Al impedir la formación de ese polímero, la cloroquina inhibe el crecimiento y la reproducción del parásito en el interior de los hematíes. El problema radica en que en durante las últimas décadas este medicamento ha venido perdiendo su eficacia contra el Plasmodium, sobre todo en América del Sur y en el Sudeste Asiático.

En 2010, el grupo de Garcia observó que otro mecanismo –común en el organismo de los mamíferos, pero hasta ese momento desconocido en el Plasmodium– también permite que el protozoario neutralice al grupo hemo. En un estudio publicado en la revista Cell Biology International, los investigadores de la USP verificaron que el parásito produce una enzima llamada hemo-oxigenasa, que convierte al hemo en biliverdina, una molécula que no es tóxica en bajas concentraciones. Con todo, a partir de determinados niveles, la biliverdina puede volverse nociva para el protozoario. “La conversión del hemo en biliverdina, en lugar de transformarlo en un polímero, puede representar un riesgo para la supervivencia del parásito dentro de los glóbulos rojos”, dice Garcia. Los investigadores no saben en qué circunstancias el protozoo actúa por una u otra vía para neutralizar los compuestos tóxicos. Una hipótesis, según la investigadora, indica que la segunda estrategia desaceleraría el ciclo de vida del parásito, ralentizando su metabolismo y la producción de esas sustancias nocivas.

En el estudio publicado ahora en Scientific Reports, los científicos investigaron o papel de la biliverdina en el ciclo de vida del parásito, que infecta anualmente a 250 millones de personas en el mundo (y mata casi a un millón, la mayoría niños), sobre todo en África, Asia y América Latina. En colaboración con Rita Tewari, de la Universidad de Nottingham, en Inglaterra, el grupo de Garcia interrumpió en los parásitos de la especie P. berghei la expresión del gen involucrado en la producción de la hemo-oxigenasa, impidiendo que produjeran biliverdina. Pese a no constituir la principal vía utilizada para neutralizar sustancias tóxicas, su producción parece ser importante para la vida del parásito. “Al anular la expresión del gen que produce la hem-oxigenasa, el parásito murió”, comenta Garcia, quien se sorprendió con el resultado. “Demostramos que el P. berghei, que infecta a roedores, es incapaz de desarrollarse dentro de los hematíes si no logra producir hemo-oxigenasa”, afirma la investigadora. Aún será necesario verificar si lo propio sucede en el caso del P. falciparum. Según la científica, éste puede ser un camino rumbo al desarrollo de nuevas estrategias de combate contra el parásito.

Por lo que todo indica, la biliverdina impide la maduración del protozoario en los hematíes. En el estudio, los investigadores realizaron una serie de ensayos en laboratorio en los cuales observaron que la biliverdina se une a la enolasa, una enzima que el parásito emplea para producir energía. Ese descubrimiento nos sorprendió porque la enolasa participa en otra vía bioquímica del Plasmodium, y porque, en principio, no debería unirse a la biliverdina. Garcia y sus colaboradores, entre ellos Glaucius Oliva y Rafael Guido, ambos de la USP de São Carlos, arribaron a la conclusión de que, al unirse a la enolasa, la biliverdina hacer mermar la tasa de multiplicación del protozoo. “La biliverdina funcionaría como una molécula de comunicación, y la enolasa como un sensor que detecta biliverdina”, sugiere Garcia.

Proyecto
Genómica funcional en Plasmodium (nº 2011/51295-5); Modalidad Ayuda a la Investigación — Temático; Investigadora responsable Célia Regina da Silva Garcia (IB-USP); Inversión R$ 2.068.020.

Artículos científicos
ALVES, E. et al. Biliverdin targets enolase and eukaryotic initiation factor 2 (eIF2α) to reduce the growth of intraerythrocytic development of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Scientific Reports. v. 6, n. 22093, p. 1-12. feb. 2016.
SARTORELLO, R. et al. In vivo uptake of a haen analogue Zn protoporphyrin IX by the human malaria parasite P. falciparum-infected red blood cells. Cell Biology International. v. 34, n. 8. p. 859-65. ago. 2010.