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Salud

El zika al comienzo del embarazo

Estudios corroboran hipótesis de que las infecciones al principio de la gestación son las más peligrosas para los fetos

Imagem: SCIENCE PHOTO LIBRARY Ilustración de un feto durante la gestaciónImagem: SCIENCE PHOTO LIBRARY

Dos trabajos recientes de grupos en los cuales participan científicos brasileños suministraron nuevas evidencias de que habría una ventana de tiempo durante la cual la infección por el virus del Zika en embarazadas les produciría daños severos a los fetos, llevando a la microcefalia en los casos más graves. Pasado ese intervalo crítico, que comprendería grosso modo el primer trimestre de la gestación, los riesgos se reducirían considerablemente para los hijos de mujeres contaminadas por el virus, aunque no es posible afirmar que las infecciones más tardías sean inocuas.

En un artículo publicado el 13 de febrero en la revista científica PNAS, un equipo internacional que cuenta con la participación del bioquímico brasileño Sergio Verjovski-Almeida, del Instituto Butantan y del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), sostiene que la placenta humana es más sensible a la infección por el virus durante los tres primeros meses del embarazo. En esa fase, la placenta (que carga el material genético del feto) aún no posee todas las defensas inmunológicas y produce proteínas que estimulan la adherencia y la entrada del agente infeccioso en las células del bebé en formación.

Otro estudio, coordinado por el médico José Xavier-Neto, del Laboratorio Nacional de Biología (LNBio), con sede en Campinas, indica que la infección por el virus del Zika sólo produce anomalías graves en crías de ratones cuando sus madres quedan expuestas al patógeno entre el quinto y el 12º día después de la fecundación. En los seres humanos, ese lapso de tiempo equivale al período situado entre la segunda y la quinta semana de gestación. En los roedores, la infección por el virus del Zika después del 12º día pasado el acto sexual no derivó en malformaciones significativas en las crías. Este trabajo llegó a las páginas electrónicas del periódico científico digital Plos Neglected Tropical Diseases el día 23 de febrero.

Una placenta madura y resistente
El primer estudio apuntó a hallar una explicación para la evidencia de que los fetos de las mujeres infectadas por el virus del Zika durante los tres meses iniciales de gestación presentan un riesgo mayor de nacer con problemas de salud como la microcefalia que los bebés de madres que entraron en contacto con el patógeno en etapas posteriores del embarazo. De acuerdo con el artículo publicado en PNAS, la placenta madura, al final del embarazo, es mucho más resistente a la infección por el virus que la placenta primitiva, presente hasta el tercer mes de gestación. En esa etapa inicial de la gestación, este órgano de comunicación entre la madre y el feto produce proteínas –los llamados receptores de unión– que estimulan la adherencia y la entrada del agente infeccioso en las células del bebé en formación. Dichas células, según afirman los autores del trabajo, aún no disponen de defensas inmunológicas totalmente constituidas como para frenar la penetración del virus del Zika.

Con el correr del tiempo, la placenta más madura crea un panorama totalmente distinto, adverso al avance del virus materno rumbo al feto. “Las células de la placenta al final del embarazo son resistentes a la infección por el virus, pues no expresan los genes que codifican las proteínas encargadas de promover la unión y la entrada del virus al tejido del feto, y al mismo tiempo activan varios genes asociados con la defensa antiviral”, explica Verjovski-Almeida.

El biólogo ruso Dinar Yunusov, en ese momento alumno de doctorado del bioquímico del IQ, realizó el año pasado los análisis de expresión génica en células de placentas maduras y en un modelo experimental ‒compuesto por células madre embrionarias reprogramadas‒ que mimetiza la placenta del primer trimestre de la gestación. “El virus del Zika parece realmente necesitar la presencia de esos receptores de unión para a atacar a las células del feto”, comenta Yunusov, quien actualmente está haciendo una pasantía posdoctoral en Estados Unidos.

Frente a ese indicio de que la placenta sería más vulnerable al virus del Zika durante el primer trimestre de embarazo, Verjovski-Almeida dice que podría ser útil desarrollar alguna forma de refuerzo de las defensas biológicas de este órgano. Por ejemplo, la creación de un suero que se les suministraría a las mujeres infectadas por el virus al comienzo de la gestación. “Pero debemos investigar eso con cautela, porque es muy delicado prescribirles algo a las mujeres durante los primeros meses del embarazo”, pondera el bioquímico. En simultáneo con esa línea de estudio, Verjovski-Almeida pretende averiguar si el patrón de activación de los genes que controlan la producción de receptores virales en la placenta inmadura puede variar entre las personas pertenecientes a una población y si puede utilizárselo como un test que indique una mayor o menor vulnerabilidad del órgano al ataque del virus del Zika.

Imagem: Manuel Almagro Rivas/ Wikimedia Commons Representación tridimensional del virus del Zika, que atraviesa la placenta y daña tejidos cerebralesImagem: Manuel Almagro Rivas/ Wikimedia Commons

Un estudio publicado hacia el final del año pasado en  Journal of the American Medical Asociation indicó que la aparición de microcefalia y otras anormalidades cerebrales en bebés nacidos de 442 mujeres estadounidenses infectadas por el  virus del Zika fue del 5,9%, pero ninguna anomalía se manifestó entre los hijos de gestantes que estuvieron en contacto con el virus a partir del segundo trimestre del embarazo. “Existen evidencias científicas que demuestran que la placenta inmadura es más permisiva con otros virus, como el de la rubeola”, comenta el investigador R. Michael Roberts, de la Universidad de Misuri y coordinador del equipo que realizó los experimentos con placentas maduras e inmaduras y el virus del Zika publicado en PNAS.

Un dato interesante que también aparece en ese artículo se refiere una cuestión evolutiva del patógeno. En experimentos realizados en laboratorio, la cepa original del Zika, oriunda de Uganda, en África, infectó más rápido y en forma más perjudicial al modelo de placenta inmadura que la variedad proveniente de Asia, que llegó a América y es similar a la que circula en Brasil y causa microcefalia. Los investigadores arribaron a la conclusión de que la variedad africana es tan agresiva que puede destruir la placenta durante el primer semestre de la gestación. En ese caso, una infección por el Zika africano al comienzo del embarazo podría llevar a la no implantación del feto en el útero. En otras palabras, al aborto. “Esta agresividad del virus del Zika africano podría ser la explicación de la inexistencia de registro de casos de microcefalia en África”, conjetura Verjovski-Almeida. “Los fetos infectados ni siquiera llegarían a nacer. Serían abortados antes.”

Hidrocefalia y microcefalia
El trabajo del equipo del LNBio incluyó la creación de un modelo animal de la infección por el virus del Zika que fuese similar a la que ocurre en humanos. En dos linajes silvestres de ratones, con un sistema inmunológico apto para combatir infecciones, los investigadores inyectaron el virus en la vena yugular de hembras embarazadas en distintos momentos de la gestación, entre 5,5 y 19,5 días después de la fecundación. Así pudieron ver la serie de problemas que el virus causa en las crías de roedores en función del estadio del embarazo en el que se produjo el contacto con el virus del Zika. “Pretendíamos mapear la ventana crítica en la cual la infección durante el embarazo produce malformaciones congénitas”, explica José Xavier-Neto.

Las crías de hembras que fueron contaminados cinco días después de la fecundación presentaron una serie de problemas de desarrollo: cierre incompleto del tubo neural (disrafia), hidrocefalia (acumulación de líquido cefalorraquídeo en el cerebro, que lleva al aumento de tamaño y a la inflamación del cráneo), retraso en el crecimiento del embrión y otras severas malformaciones. “En humanos, la hidrocefalia es un preanuncio de que habrá microcefalia”, comenta Xavier-Neto. Cuando la infección sucedía entre 7,5 y 9,5 días después de la fecundación, las crías exhibían un cuadro clínico que no se limitaba a la microcefalia. También padecían hemorragia en el interior de la bolsa amniótica, edema generalizado y poca vascularización, sobre todo en la región cerebral. Algunos embriones llegaron incluso a morir en el útero tras la infección. Según el investigador, el modelo animal de zika desarrollado en el LNBio es el único que muestra disrafia, hidrocefalia y artrogriposis (la contracción congénita de las articulaciones que lleva a la formación de manos y pies torcidos o encurvados).

Infecciones inducidas después del 12º día de fecundación no provocaron daños mayores en los fetos de roedores. Aunque estaba ausente de los tejidos cerebrales de los embriones que se encontraban en esa etapa de la gestación, se detectó el genoma del Zika en células del bazo, del hígado y de los riñones de los ratones en formación. “No podemos decir que existe un período seguro del embarazo para que ocurra una infección por Zika”, explica el cardiólogo Kleber Franchini, del LNBio, otro autor del estudio.

Una cantidad razonable de investigaciones indican que la aparición de las anomalías congénitas asociadas con el virus del Zika depende del momento del embarazo en el cual se produjo la infección. Algunos trabajos también sugieren que otros factores, tales como la virulencia de la cepa del virus y las particularidades genéticas de una población, también son relevantes para favorecer desenlaces más o menos graves de la infección por el virus del Zika. En un artículo publicado el 11 de mayo del año pasado en la revista Nature, científicos de la Universidad de California en San Diego (UCSD) y de la USP informaron sobre un experimento que grafica esta situación.

Los investigadores inyectaron el virus del Zika en las colas de ratones de dos linajes –uno de ellos distinto a las variedades de roedores silvestres utilizadas en el experimento del LNBio– entre el 10º y el 12º día de gestación. Uno presentó una serie de malformaciones ‒microcefalia inclusive‒ asociadas con la infección por el virus. El otro generó crías resistentes a la infección. “El momento en que ocurre la infección por el virus del Zika es sin duda importante para determinar la gravedad de las lesiones, pero la respuesta inmunológica de cada individuo también parece ser crucial”, comenta el neuroinmunólogo Jean Pierre Peron, del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP, uno de los autores del estudio publicado en 2016. “La parte más interesante del trabajo del equipo del LNBio es la que muestra la aparición de la artrogriposis en un modelo animal, algo que aún no había sido constatado.”

El brote lleva a una multiplicación de los trabajos científicos
En dos años, la cantidad de artículos sobre el virus aumentó 20 veces. Brasil ocupa el segundo lugar como productor de trabajos sobre la enfermedad

Un mapeo bibliométrico llevado a cabo por un equipo de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) indica que ha habido un incremento de alrededor de 20 veces en la producción de artículos científicos sobre el virus del Zika luego de que se confirmara la asociación del patógeno con los casos de microcefalia en Brasil y que la enfermedad se convirtiera entonces en una preocupación sanitaria internacional. Después de los estadounidenses, los autores con domicilio de trabajo en Brasil fueron los que más produjeron papers sobre el virus, ubicándose a la delantera frente a los científicos británicos. Este trabajo salió publicado en la revista científica PLOS Neglected Tropical Diseases el 19 de enero.

Desde 1952, cuando se aisló el virus por primera vez en Uganda, hasta 2013, el año en que hubo un brote de zika en la Polinesia Francesa, los investigadores contabilizaron 44 trabajos en la base de datos Scopus y 28 en la base Web of Science cuyo título contenían las palabras “zika virus” en inglés. De enero de 2014 a agosto de 2016, la cantidad de artículos en ambas bases con esos dos términos se ubicó en 1.300 papers (vea el gráfico). En Google Academics, la comparación de la producción científica indexada por el mecanismo de búsqueda con los términos “zika virus” apuntó números similares: fueron 47 papers entre 1952 y 2013 y alrededor de 1.600 entre 2014 y 2016.

Tanto en Scopus como en Web of Science, la mayor parte de la producción de artículos científicos sobre el virus del Zika estaba a cargo de científicos de 18 países. Los estadounidenses respondieron por alrededor del 31% de los trabajos y los brasileños por el 12%. Los británicos, terceros en el ranking de papers, fueron autores del 9% de los estudios. “Debemos reconocer que la eficiencia de los científicos brasileños ha sido realmente encomiable, pese a las innumerables dificultades logísticas y de financiación”, comenta el farmacéutico Marcio L. Rodrigues, vicecoordinador general del Centro de Desarrollo Tecnológico de la Fiocruz y profesor asociado del Instituto de Microbiología de la UFRJ, autor del trabajo junto con Priscila Albuquerque. El esfuerzo científico en torno del tema del zika aún está concentrado en la investigación básica. En el mapeo, no se encontraron alteraciones significativas en la cantidad de patentes relacionadas con la enfermedad en el mundo.

Proyectos
1. Caracterización de los mecanismos de acción de ARNs largos no codificadores implicados en los programas de activación génica en células humanas (nº 14/03620-2); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Sergio Verjovski-Almeida (USP); Inversión R$ 2.149.830,50
2. Functional characterization of long non-coding RNA transcribed from the antisense strand in the VEGFA gene locus (nº 10/51152-7); Modalidad Beca de Doctorado Directo; Investigador responsable Sergio Verjovski-Almeida (USP); Becario Dinar Iunusov; Inversión R$ 212.228,31
3. Origen evolutivo de las redes regulatorias de la segmentación cardíaca en cámaras de influjo y eflujo (nº 13/22695-0); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador responsable José Xavier-Neto (LNBio); Inversión R$ 690.098,30

Artículos científicos
SHERIDAN, M. A. et al. Vulnerability of primitive human placental trophoblast to Zika virus. PNAS. 13 feb. 2016.
XAVIER-NETO, J. et al. Hydrocephalus and arthrogryposis in an immunocompetent mouse model of ZIKA teratoge­ny: A developmental study. Plos Neglected Tropical Diseases. 23 feb. 2017.