Dos 19.427 indivíduos entrevistados, 7.111 (35,9%) não receberam gratuitamente os medicamentos receitados em atendimentos no SUS

A oferta de medicamentos de forma equânime, contínua e em quantidade adequada às necessidades da população continua sendo um desafio a ser superado pelo Sistema Público de Saúde (SUS). Em estudo publicado na revista Cadernos de Saúde Pública, pesquisadores das universidades federais de Santa Catarina (UFSC) e de Pelotas (UFPel), no Rio Grande do Sul, e da Australian Research Center for Population Oral Health, na Austrália, avaliaram a prevalência e os fatores associados ao acesso a medicamentos no SUS por usuários que tiveram prescrição médica ou odontológica no próprio sistema público.

Eles verificaram que, dos 19.427 indivíduos entrevistados, 7.111 (35,9%) não receberam os medicamentos receitados – a Região Norte foi a que teve a menor taxa no acesso (37,2%) –, enquanto 3.615 (18,7%) tiveram acesso a apenas parte dos fármacos de que precisavam. Dos 10.726 indivíduos que não tiveram acesso total aos remédios prescritos, 78,1% recorreram ao setor privado, enquanto 8,8% ficaram sem os medicamentos por não terem dinheiro para comprá-los.

Em contrapartida, uma quantidade significativa de entrevistados – 45,3% do total – recebeu os remédios gratuitamente na rede pública, sendo maior a prevalência de acesso entre os moradores da Região Sul (56%), de cor de pele preta (20%) e parda (12%), de baixa renda (59%) e menos escolarizada (65%), além daqueles com domicílio cadastrado na Estratégia Saúde da Família (24%).

De acordo com a farmacêutica Alexandra Crispim Boing, da UFSC e pesquisadora responsável pelo estudo, não há dúvidas de que o acesso a medicamentos de forma gratuita é maior entre a população de menor renda, por estar relacionado à sua maior dependência em relação ao SUS. “Para essas pessoas, o sistema público ainda é a principal alternativa para viabilizar o tratamento”, destacou. Na sua avaliação, o problema principal está na disponibilidade de medicamentos e não na falta de informação.

“Se os indivíduos recebessem seus medicamentos assim que saíssem do consultório não teríamos problemas de acesso”, disse. A pesquisadora ressaltou que nos casos de fármacos que precisam ser obtidos por meio de algum programa governamental, como os medicamentos de alto custo, os pacientes têm necessariamente de ser orientados pelos profissionais de saúde.

Também a Estratégia Saúde da Família – programa lançado pelo Ministério da Saúde em 1994 com objetivo de fortalecer a atenção básica à saúde – tem grande potencial na promoção do uso racional de medicamentos, segundo a pesquisadora. “É preciso fazer com que os pacientes recebam os remédios apropriados à sua condição clínica, sim, mas em doses adequadas às suas necessidades individuais, por um período de tempo adequado e ao menor custo possível para si e para a comunidade”, explicou. Apesar das diferenças regionais e dos avanços na política farmacêutica no país, ainda são necessárias melhorias em relação à promoção do uso racional, além da participação da equipe multiprofissional e do farmacêutico.

Atualmente, os medicamentos representam a maior parte dos gastos privados em saúde no Brasil, sobretudo entre os mais pobres. “O comprometimento de renda com medicamentos, especialmente os não programados, pode levar famílias a riscos de saúde ainda maiores, como a redução da compra de alimentos”, disse a pesquisadora.

Artigo científico
BOING, Alexandra Crispim et al. Acesso a medicamentos no setor público: análise de usuários do Sistema Único de Saúde no Brasil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 29, n. 4, abr. 2013.

Moncef Slaoui: visita ao Brasil

O vice-presidente da área de Pesquisa & Desenvolvimento (P&D) do laboratório britânico GlaxoSmithKline (GSK), Moncef Slaoui, esteve no dia 26 de novembro em São Paulo, onde se encontrou com a direção da FAPESP. “Fiquei muito impressionado em como a Fundação financia a criação de conhecimento e inovação no estado de São Paulo”, disse Slaoui.

A FAPESP e a GSK aprovaram em setembro deste ano três projetos de pesquisa no âmbito de um acordo de cooperação que prevê um aporte de recursos

de até US$ 600 mil para as iniciativas conjuntas. Cada projeto poderá receber um valor máximo de US$ 200 mil, divididos em partes iguais pela Fundação e o laboratório (veja a lista dos projetos aprovados). As áreas prioritárias para apoio a pesquisas englobam as desordens de caráter respiratório, metabólico, infeccioso, inflamatório, imunológico, além das chamadas doenças tropicais, negligenciadas e raras.

“Tentamos encontrar ótimas pesquisas em qualquer parte do mundo e estabelecer parceiras, não para controlá-las ou ser o dono delas. Valorizamos o fato de essa ciência ser diferente da nossa. Queremos identificar áreas em que os cientistas brasileiros são os melhores e estabelecer mais parcerias”, afirmou Slaoui.

Segundo o dirigente da empresa, parcerias como a estabelecida com a FAPESP se encaixam no novo perfil de fazer pesquisa que a GSK formulou em 2006 e passou a adotar a partir de 2008.  “As indústrias farmacêuticas cresceram nos anos 1980 e no começo dos 1990 e industrializaram o setor de P&D. Os cientistas passaram a lidar apenas com aspectos muito pequenos de cada problema. Eles se tornaram ótimos em lidar com esse pequeno pedaço do problema, mas não com a questão por inteiro”, afirmou.

A saída foi promover na GSK uma volta da personalização da pesquisa, segundo Slaoui. Isso levou à criação de equipes menores de pesquisadores, com no mímino seis ou sete pessoas e no máximo 50 indivíduos, sempre com foco em um problema por inteiro. “Dessa forma, é mais fácil acompanhar o trabalho deles. É como se cada grupo de pesquisa fosse uma pequena start-up”, comentou. “Cada equipe tem um plano de investimento e de metas e é acompanhada por um comitê composto por gente da GSK e de fora da empresa, como professores universitários e dirigentes de outras empresas de biotecnologia. Em função dessas equipes atingirem ou não os seus objetivos, decidimos se continuamos investindo no grupo.”
Embora sejam empregados do laboratório, os pesquisadores da GSK podem trabalhar até mesmo fora das instalações da indústria farmacêutica. “Temos 0,1% dos pesquisadores em ciências da vida. Os outros 99,9% dos pesquisadores estão fora da GSK”, comentou. “Ninguém é melhor do que ninguém. Temos apenas 0,1% das boas ideias. Nossos cientistas não têm apenas que ter boas ideias. Eles também precisam descobrir pessoas que as tenham. Nossa meta é que metade das nossas descobertas ocorra dentro da empresa e metade fora.”
  
A estratégia de descentralizar a pesquisa, fomentar equipes menores de cientistas e promover parcerias tem sido bem-sucedida, de acordo com o dirigente. “Em 2006, tínhamos 6 projetos em fase 3 [etapa em que são feitos grandes testes com novas drogas a fim de obter sua eventual aprovação], 16 mil cientistas e gastávamos £ 3.2 bilhões em P&D. Em 2012, temos 19 projetos nesse estágio, apenas 10 mil cientistas e o orçamento do setor é de £ 2.7 bilhões”, disse Slaoui. “Ficamos um terço menores, mas três vezes mais produtivos.”

Estudos sobre a busca de fármacos em espécies de Rubiaceae, como o cafeeiro, abastecem a ferramenta on-line

Informações detalhadas sobre 640 compostos químicos extraídos da biodiversidade brasileira estão disponíveis para consulta na internet- clique aqui. A base de dados reúne o conhecimento gerado em 15 anos de pesquisas do Núcleo de Bioensaios, Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais (NuBBE) da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Araraquara. “Constatamos que os nossos resultados de pesquisa, publicados em mais de 170 artigos, poderiam ser mais úteis se organizados em uma base de dados do que fragmentados. Temos informações valiosas sobre a diversidade química das espécies estudadas e resolvemos disponibilizá-las para que outros pesquisadores possam utilizar estes dados em estudos adicionais”, diz Vanderlan Bolzani, professora do Instituto de Química (IQ) da Unesp em Araraquara e membro da coordenação do programa Biota-FAPESP. A base de dados foi idealizada em colaboração com o professor Adriano D. Andricopulo, do Laboratório de Química Medicinal e Computacional (LQMC) do Instituto de Física (USP – São Carlos), e seu aluno de doutorado Ricardo N. Santos, bolsista da FAPESP.

Propriedades identificadas
A ferramenta reúne informações diversas, como a origem dos compostos, a espécie de onde foram isolados, suas propriedades químicas e atividades biológicas identificadas. O resultado da pesquisa on-line permite também ver a estrutura química, uma tabela de informações dos compostos e baixar a estrutura em três dimensões. A base de dados do NuBBE é integrada por 80% de compostos isolados de plantas, 6% de fungos ou microrganismos, 7% de compostos sintéticos inspirados em produtos naturais, 5% de compostos semissintéticos e 2% de produtos de biotransformação (modificados por enzimas). Um conjunto de propriedades ajuda a definir se o composto tem algum potencial para ser utilizado no planejamento de novos fármacos. “A base é quimicamente diversificada e rica. Trata-se de uma fonte interessante para identificação de compostos bioativos para serem testados em outros ensaios mais sofisticados”, diz Vanderlan Bolzani. Seu trabalho sobre a busca de substâncias anticancerígenas em espécies de Rubiaceae brasileiras, feito na década de 1990, é um dos mais antigos da base de dados.

A sistematização dos dados foi feita por uma equipe de seis pessoas, entre técnicos e pesquisadores, e durou dois anos. O site da base de dados foi idealizado pelo mestre em ciência da computação Leandro Figueira. “Uma aluna de iniciação científica nos auxiliou na análise de todos os papers do NuBBE e na obtenção de dados dos compostos”, diz Marilia Valli, aluna de doutorado do IQ da Unesp e bolsista da FAPESP, que trabalha num projeto sobre o potencial dos produtos naturais do NuBBE como fonte para o planejamento racional de novos agentes antitumorais. A tese de Marilia, orientada por Vanderlan, deve ser concluída em 2013. Uma das ambições do projeto é cruzar as informações do NuBBE com o Sistema de Informação Ambiental (Sinbiota), que relaciona informações geradas por projetos do programa Biota-FAPESP com uma base cartográfica. “Ainda não está disponível, mas queremos mostrar as espécies a que os compostos estão relacionados e o hábitat em que elas vivem. Esperamos que esta base seja o ponto de partida para um banco de dados nacional de todas as substâncias já isoladas dos biomas brasileiros. Temos que sensibilizar os colegas do valor que representaria tal tarefa”, diz Vanderlan.

O Centro de Biologia Molecular Estrutural, do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da Universidade de São Paulo (USP), rapidamente se destacou como um dos protagonistas do setor. O grupo já havia elucidado a estrutura molecular de aproximadamente 20 proteínas, usando cristalografia por difração de raio X. As macromoléculas estudadas eram potenciais alvos de inibidores de doenças como hepatite B, malária e alguns tipos de câncer.

Os primeiros passos do centro de cristalografia em São Carlos ocorreram em 1989. “A área estava passando por um boom em todo mundo, com muitos centros sendo criados.
Resolvemos fazer algo nosso. O laboratório tinha uma pia de azulejo e 16 metros quadrados, ante uns mil que temos hoje”, conta Glaucius Oliva, coordenador do núcleo da USP de São Carlos. Atual presidente do Conselho Nacional de Pesquisa Científica e Tecnológica (CNPq), ele começou nessa área há trinta anos, durante a graduação em física, sob a orientação da professora Yvonne Mascarenhas, que iniciou os trabalhos com cristalografia em São Carlos. Em 2000, seu grupo ganhou o status de um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) e, mais recentemente, de um Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT), com apoio do governo federal e da FAPESP.

Em 1992, pela primeira vez, uma proteína, a glucosamina-6-fosfato desaminase da bactéria Escherichia coli, foi inteiramente caracterizada no país por meio da cristalografia. Em 1997, mesmo ano em que o grupo do Instituto de Física da USP em São Carlos fez crescer cristais em gravidade zero a bordo de ônibus espaciais norte-americanos, uma linha de luz específica para estudos de cristalografia começou a funcionar no LNLS, em Campinas. De acordo com Oliva, além de ter crescido muito a formação de recursos humanos no setor a partir dos anos 1990, pessoas que hoje lideram grupos de pesquisa em vários estados do Brasil, a cristalografia passou por uma “evolução metodológica e tecnológica muito grande nesse período”.

Se antes todas as soluções usadas para fazer um cristal de uma proteína crescer precisavam ser feitas de forma manual, hoje existem robôs que praticamente montam todo o experimento. A velocidade e o rendimento são muito maiores, dizem os especialistas. “Apesar disso tudo, a técnica ainda é bastante experimental. Não existe teoria para a cristalografia. Você não consegue antever se vai dar certo ou não”, afirma Oliva.

Em paralelo ao amadurecimento do centro de pesquisas em São Carlos, no início dos anos 2000, também com a coordenação do LNLS, começou a funcionar a Rede de Biologia Molecular Estrutural (Smolbnet), facilitando o trabalho de equipes de dezenas de laboratórios, que identificaram a estrutura tridimensional de 52 proteínas em dois anos (ver reportagem à página 66). Nessa época a equipe de Oliva fez outro experimento pioneiro, ao elucidar as vias bioquímicas de produção de glicose pelo Trypanosoma cruzi, o protozoário da doença de Chagas (ver reportagem à página 20).

A Biblioteca Virtual da FAPESP, que registra os projetos apoiados pela instituição desde 1992, cataloga 93 projetos de pesquisa, dos quais 17 estão em andamento e 76 concluídos. Os pesquisadores usam a cristalografia para estudar proteínas que possam levar a novos fármacos ou esclarecer o desenvolvimento de alguns tipos de câncer.

O peso das técnicas modernas de cristalografia é bem percebido por meio de um simples exercício de inverter a logística da produção de um fármaco. Um remédio, para ser eficiente, precisa agir, como no caso da doença de Chagas, na relação entre parasita e hospedeiro. A medicação precisa funcionar e, de preferência, matar o primeiro, sem interferir no segundo.

Mas como enxergar todas estas interações biológicas, em nível molecular? Só por meio de verdadeiras dissecações moleculares de todo o processo. Este é o papel da cristalografia, conjunto de técnicas que detalham a estrutura de proteínas, por exemplo, por meio da difração (espalhamento) dos raios X em um cristal formado pelas proteínas que se deseja estudar.

Quanto mais as pesquisas avançam, mais proteínas são identificadas e validadas pela cristalografia, ampliando o banco de dados biológicos sobre determinado problema. Assim, o número de opções que se terá em mãos para resolver certos desafios em nível molecular tende a ser maior.

Este trabalho de montar e desmontar, em nível molecular, não existe apenas para a doença de Chagas, mas para várias moléstias, além de permitir outras aplicações dentro da biologia em geral. O objetivo é sempre identificar macromoléculas e, em laboratório, tentar sintetizar outros compostos que se ligam aos chamados alvos biológicos. O que se pretende é bloquear aquele caminho, para que alguns desdobramentos normalmente desejáveis, como a morte do T. cruzi, ocorram.

Outra prova de que as técnicas de cristalografia são vitais para o desenvolvimento científico vem do mundo das serpentes. Vários projetos em curso no estado de São Paulo nos últimos anos usam exatamente esta ferramenta para decifrar os venenos desses animais.

A analogia que pode ser feita é fácil de entender. Os componentes da peçonha – e vários projetos de pesquisa contribuíram para essas descobertas recentemente – não são adequados para ser usados clinicamente. Mas, se suas estruturas moleculares forem bem conhecidas, os especialistas acreditam que poderiam trocar uma parte da molécula para alterar sua ação sobre o organismo. Essa modificação planejada na estrutura original de uma molécula poderá, acredita-se, ter um uso terapêutico em muitas doenças.

Um grupo de pesquisa da Fundação Hermínio Ometto, de Araras, está trilhando este exato caminho. Os pesquisadores estão interessados em isolar um grupo de enzimas do veneno da serpente Crotalus durissus terrificus, a bem conhecida cascavel. Além de outras ferramentas, a cristalografia por difração de raios X está sendo usada para elucidar as estruturas tridimensionais das proteínas selecionadas.

De acordo com o grupo, as enzimas L-aminoácido-oxidases (LAAOs), que conferem ao veneno da serpente uma tonalidade amarelo-âmbar, apresentaram potencial citotóxico, bactericida e antiparasitário in vitro. Elas têm sido descritas como indutoras de uma série de efeitos tóxicos em sistemas biológicos, como agregação plaquetária, hemorragia, edema e apoptose.

A evolução dessas técnicas e dos bancos de dados de estruturas de proteínas, com suas informações moleculares conhecidas, é apenas parte do problema. Também existem lacunas do lado da pesquisa aplicada.

Desde que a mioglobina, uma das primeiras estruturas de uma proteína totalmente conhecida por meio da cristalografia, foi validada nos Estados Unidos em 1960, começou uma evolução paralela no setor empresarial, embora no Brasil poucas empresas invistam em pesquisa de novos fármacos, a principal área em que a cristalografia tem sido aplicada.

As consequências dos avanços na biologia estrutural apenas conseguirão ter um escoamento esperado, em termos de saúde, se os processos de inovação tecnológica e desenvolvimento de fármacos estiverem totalmente azeitados, alertam os pesquisadores. Eles acreditam que o desenvolvimento de moléculas que realmente poderão atingir os alvos biológicos para os quais elas foram desenhadas vai ocorrer só se as universidades e as empresas conseguirem trabalhar em conjunto. Só um produto classificado como rentável pelas empresas poderá receber apoio financeiro e ser fabricado em escala comercial.

De nosso arquivo
Quebra-cabeças da vida – Edição especial Cepids – maio de 2007
A chave para novos medicamentos – Edição nº 57 – setembro de 2000
Genes identificados podem ter relação com a CVC – Edição nº 38 – dezembro de 1998
Cooperação no espaço – Edição nº 21 – junho de 1997
Viagem de reconhecimento – Edição nº 19 – abril de 1997

“Se um dia existir um medicamento eficiente contra a doença de Chagas, ele será feito a partir de uma tecnologia que é 100% nacional”, afirma Adriano Andricopulo, um dos coordenadores do centro da USP de São Carlos.

O caminho tem muito obstáculos, e os bons resultados obtidos nos últimos anos não são garantia de que o tempo previsto para a chegada do fármaco será realmente curto.

Apesar de vários avanços no conhecimento biológico do problema nas últimas décadas, o comportamento do Trypanosoma cruzi ainda impõe grandes desafios aos cientistas que se debruçam sobre o mal.

O estágio atual das pesquisas para domar o parasita que causa a doença reforça a importância de um casamento entre a biologia molecular estrutural, no campo da ciência básica, e a química medicinal para o desenvolvimento de novos fármacos, do lado da chamada ciência aplicada.

Desde os anos 1970, quando as pesquisas moleculares começaram com mais ênfase, poucos avanços no campo prático ocorreram. Fármacos foram descobertos. Mas eles, até hoje, são considerados bastante tóxicos. Os remédios no mercado também não funcionam para a fase crônica da doença, a que mais preocupa os responsáveis pelos setores da saúde. A maior parte do pacientes registrados hoje está neste grupo.

Dentro dos laboratórios, o processo é tentar identificar as proteínas que possam ser vitais para a proliferação da doença. Depois de conhecida esta etapa, então, será preciso tentar desligar bioquimicamente este mecanismo. O que, na prática, poderá cessar a infecção causada pelo parasita.

Entre todas as proteínas-alvo testadas pela equipe de São Carlos, a cruzaína, até agora, mostrou-se a mais promissora. Ela tem importância vital para o T. cruzi. As pesquisas mostram que a proteína tem a ver, por exemplo, com a replicação do parasita. Desestruturá-la, então, pela ação de um composto químico, pode ser uma forma eficiente de controle da doença. Números da Organização Mundial da Saúde (OMS) mostram que 18 milhões de pes-soas têm Chagas. A maioria deste contingente está na América Latina.

Depois de a pesquisa básica mostrar que o candidato a fármaco realmente atinge o alvo já validado pelos pesquisadores, é que novos desafios serão vencidos. Um fármaco, para ser usado do ponto de vista clínico, precisa ser absorvido, metabolizado e distribuído no organismo. Ele precisa agir tanto em nível molecular quanto em escala sistêmica. Ou seja, matar realmente o T. cruzi. E não provocar, junto, a intoxicação do paciente.

A importância da biologia molecular nas pesquisas de Chagas está sedimentada desde os anos 1970, quando avanços importantes neste campo começaram a ocorrer porque os grupos de pesquisa paulistas passaram a focá-lo com bastante ênfase. O objetivo desse olhar voltado mais ao nível molecular era tentar barrar a proliferação de protozoários dentro das células hospedeiras, no caso, humanas.

Projetos e programas de pesquisa voltados ao tema começaram a ser criados e incentivados pelos órgãos de fomento, como a FAPESP. Os resultados científicos gerados nas bancadas dos laboratórios paulistas desde aquela época podem ser divididos em dois grandes grupos, de acordo com o médico Walter Colli, professor titular do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (USP) e um dos protagonistas da história da pesquisa sobre Chagas no país nestas últimas quatro décadas.

“No Brasil, o enfoque molecular começou a ser dado realmente em São Paulo, nos anos 1970. O Trypanosoma cruzi é um modelo para estudos biológicos. Nesse período, houve muita evolução no campo da pesquisa básica. Mesmo assim, estamos muito longe de ter um conhecimento completo da biologia do cruzi”, afirma, convicto, o cientista.

A busca pelo entendimento de como a relação entre parasita agente transmissor e hospedeiro ocorre gerou muito conhecimento em pesquisa básica ao longo dos anos, diz Colli. Além de formar muitos profissionais qualificados nas áreas da bioquímica e da genômica, principalmente. Um olhar mais molecular para o problema sucedeu a visão morfológica, que era antes predominante.

O próprio grupo de Colli, no Instituto de Química da USP, acabou, indiretamente, contribuindo para a descoberta de uma molécula nova, que acabou totalmente conhecida em 1979. A doutoranda Maria Júlia Manso Alves chegou à estrutura a partir de achados do próprio grupo. Ela demonstrou que o cruzi era repleto de açúcares em sua forma. O pesquisador Michael Ferguson, da Escócia, repetiu o trabalho. E depois comunicou aos brasileiros que as âncoras proteicas que ele começara a estudar tinham propriedades muito parecidas com a molécula descrita no Brasil. O encontro de informações contribuiu para a identificação das âncoras. Estruturas glicolipídicas que prendem as proteínas às membranas.

As descobertas no campo molecular, que cresceram ainda mais depois de as técnicas genômicas ficarem mais sólidas, paradoxalmente, dificultam o avanço no segundo grande grupo, o da biologia aplicada. As pesquisas básicas vêm mostrando que o T. cruzi é muito complexo. Por isso, combatê-lo, dentro da célula, é um desafio e tanto.

Uma informação instigante, diz Colli, decifrada nas últimas décadas, é de como o protozoário lê as informações contidas em seu DNA. Na maioria dos seres vivos, a transcrição (processo em que o RNA é feito a partir da fita de DNA) é onde ocorre a regulação gênica. Mas, no caso do causador do mal de Chagas, estudos feitos em vários grupos de pesquisa, como os da equipe do Instituto de Biologia Molecular do Paraná, vinculado à Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), indica algo diferente. Grande parte da regulação da expressão gênica do T. cruzi ocorre depois da transcrição. O que seria um mecanismo novo de síntese de proteína a partir do DNA.

Vários grupos concordam que essa diferença importante entre o protozoário e outros seres vivos no campo molecular pode ser uma ferramenta poderosa que explicaria boa parte do sucesso do parasita em invadir as células de seus hospedeiros.

A investigação minuciosa da genética do T. cruzi é algo que pode contribuir bastante, explicam os pesquisadores, para o avanço das pesquisas em biologia aplicada. Muitos defendem que este caminho, na verdade, é o grande atalho para combater o parasita e a sua invasão.

Saber que o sistema de leitura do DNA até a síntese de proteína, por exemplo, é diferente no protozoário causador de Chagas em relação aos seres humanos tem uma grande importância. Fármacos que venham interferir em um dos processos não devem, em tese, atrapalhar o outro.

O caminho do desenvolvimento de compostos mais certeiros, trilhado, por exemplo, pelo grupo de São Carlos, é o mais viável para os próximos anos, diz Colli. A explicação para isso é o avanço das pesquisas em genética molecular, área do conhecimento biológico em franca expansão.

Uma outra possibilidade, o desenvolvimento de vacinas contra Chagas, já foi praticamente descartada pela comunidade científica. “Não vai ser possível, por essa via, obter uma imunização 100%. Existe uma questão de logística. Em quem aplicar, por exemplo, a vacina? Em todos os 190 milhões de brasileiros?”

Como a transmissão pelo inseto barbeiro praticamente acabou, diz Colli, não se tem um público-alvo bem delimitado para receber a vacina. A forma de transmissão ativa hoje é por meio da ingestão de alimentos contaminados pelas fezes do barbeiro. Os últimos casos, por exemplo, estiveram relacionados com o consumo de garapa (caldo de cana) ou de açaí. Mas, neste caso, todos precisariam ser vacinados. “E não há, também, como medir a eficiência desta vacina.”

Se os estudos sobre vacinas são escassos (nenhum grupo científico dedica 100% do seu tempo a isso hoje), o desenvolvimento de novos fármacos também é bastante complexo, por causa da falta de verbas para este tipo de pesquisa.

O mal de Chagas faz parte das chamadas doenças negligenciadas. Como a maioria das pessoas com a doença é de países ou regiões pobres, sem poder aquisitivo para comprar medicamentos caros, a própria indústria farmacêutica não faz investimentos maciços neste campo da saúde pública.

Estimativas indicam que um medicamento, para ser colocado na praça, custa para uma empresa algo ao redor de US$ 1 bilhão. E o tempo para ele ficar pronto é algo em torno de 20 anos. Outros dez anos devem se passar até o remédio começar a dar retorno comercial. Ninguém, diz Colli, está disposto a fazer isso no caso do mal de Chagas. A maioria das pesquisas em biologia aplicada neste campo, nos últimos anos, é feita a partir de instituições sem fins lucrativos, que investem grande quantidade de dinheiro a fundo perdido.

A busca de medicamentos mais eficazes para adultos é apenas parte do problema. Remédios para crianças, por exemplo, que sejam seguros, também são raros. Mas, em nível sul-americano, a própria transmissão da doença, da forma tradicional, via barbeiro, ainda é um realidade em várias regiões. O pior caso é na Bolívia, onde cerca de dez mil casos novos são registrados a cada ano. Mesmo no Brasil, existem indícios de que a doença pode estar se instalando em algumas regiões da Amazônia.

A aproximação do ser humano de áreas vegetadas é que fez surgir a doença, como ocorreu no interior de Minas Gerais.

A descoberta da relação entre parasita e hospedeiro é do início do século passado. Na época, na distante Lassance, no interior de Minas Gerais, o médico Carlos Chagas (1879-1943) elucidou o mecanismo do mal que leva seu nome. Ele concluiu o estudo em 14 de abril de 1909 (o artigo da publicação científica é de 22 de abril do mesmo ano), descoberta considerada até hoje a mais importante feita por um cientista brasileiro.

Ao contrário de outras doenças transmitidas por insetos, como a dengue ou a malária, no caso de Chagas não é a picada do transmissor o problema principal. O protozoário que causa o mal entra na corrente sanguínea dos seres humanos por meio das fezes. Ao coçar a pele, por causa da picada, as fezes contaminadas entram em contato com a ferida. O T. cruzi vive no intestino do barbeiro. No ser humano, ele vai atacar principalmente órgãos vitais, como o coração e o fígado.

A doença pode matar na sua fase aguda. Ou então arrastar-se por décadas e causar problemas crônicos significativos nas pessoas. Nem sempre ela mata. O caso emblemático de Berenice Soares de Moura mostra bem isso. Carlos Chagas descreveu toda a doença com base em amostras de sangue retiradas de Berenice, quando ela tinha dois anos de idade. A mulher, que vivia em um ambiente rural quando criança, morreu aos 74 anos, de isquemia cerebral.

As estimativas indicam que, ainda hoje, cerca de 5 milhões de brasileiros sofrem de Chagas. Na América do Sul, o número sobe para 12 milhões a 13 milhões de doentes. No berço da descoberta científica da doença de Chagas, por exemplo, centenas de casos são detectados todos os anos. Não é que a transmissão esteja ativa. Mas são casos antigos, que começam a aparecer agora.

Depois de o ciclo da doença ficar conhecido, as formas de combater a doença passaram a ser mais ou menos delineadas. Ficou claro que eliminar o barbeiro, para cortar a transmissão por completo, seria certamente o método mais eficaz de frear o mal. Ou então, por meio da biologia dos agentes envolvidos, impedir que o protozoário saísse do intestino do barbeiro para invadir as células hospedeiras humanas poderia ser outra boa estratégia de combate ao mal de Chagas.

Artigos científicos
DIAS, L. C. et al. Quimioterapia da Doença de Chagas: Estado da Arte e Perspectivas no Desenvolvimento de Novos Fármacos. Química Nova. v. 32, p. 2444-57, 2009.
BALLIANO, T. et al. Kinetic and Crystallographic Studies on Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase from Trypanosoma cruzi in Complex with Iodoacetate. Letters in Drug Design & Discovery. v. 6, p. 210-14, 2009.

De nosso arquivo
O parasita discreto – Edição nº 188 – outubro de 2011
Livre do barbeiro, não de Chagas – Edição nº 151 – setembro de 2008
Reprodução desvendada – Edição nº 118 – dezembro de 2005
Identidades reveladas – Edição nº 76 – junho de 2002

Estruturas das flores da Cannabis que produzem os canabinoides

Pesquisadores da Universidade de Saskatchewan, Canadá, identificaram um caminho químico que a maconha (Cannabis sativa) usa para criar compostos biologicamente ativos chamados canabinoides, abrindo o caminho para o desenvolvimento de variedades de maconha aptas a produzirem fármacos de interesse comercial (PNAS, 16 de julho). Essa rota bioquímica inclui versões diferenciadas de enzimas e nunca havia sido observada em plantas, de acordo com Jon Page, pesquisador de Saskatchewan. Por meio dessas enzimas a Cannabis converte um ácido graxo em uma cadeia simples de carbono, usado para construir moléculas farmacologicamente ativas. Page e sua equipe analisaram estruturas alongadas chamadas tricomas para identificar os genes responsáveis pela produção de substâncias psicoativas como o delta-9-tetrahidrocanabinol ou THC. Depois usaram as enzimas produzidas por esses genes para induzir leveduras a sintetizarem um composto intermediário na rota bioquímica que leva a canabinoides como o THC. No Canadá, cerca de 20 mil pessoas estão legalmente autorizadas a usar canabinoides para aliviar a dor ou recuperar o apetite. O canabidiol, outra  substância importante dessa planta, poderia ajudar a reduzir a ansiedade e proteger os neurônios.

Neurônio exposto aos oligômeros beta-amiloide apresenta níveis elevados de sinalizador químico (alaranjado) que bloqueia o efeito da insulina

Há uma notícia promissora para quem sofre da doença de Alzheimer. Uma série de experimentos conduzidos por uma equipe internacional coordenada pelos neurocientistas Fernanda De Felice e Sergio Ferreira, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), indica que uma medicação aprovada em 2005 para tratar o diabetes tipo 2 parece deter e até reverter o avanço do Alzheimer. Descrita há pouco mais de um século pelo patologista alemão Alois Alzheimer, essa enfermidade neurodegenerativa é a mais comum entre os idosos – atinge 36 milhões de pessoas no mundo – e permanece sem cura. As medicações atualmente utilizadas apenas amenizam os sintomas, que se agravam com a evolução da doença.

Em um artigo publicado em 23/3 no Journal of Clinical Investigation, o grupo de Fernanda demonstrou que o medicamento exenatida-4 exerce um efeito protetor sobre os neurônios, as células cerebrais responsáveis pelo transporte e pelo armazenamento de informações, em geral danificadas no Alzheimer. Administrada a camundongos geneticamente alterados para apresentar os efeitos típicos da doença neurodegenerativa, a exenatida reverteu os danos no cérebro e melhorou a memória dos roedores. Resultados semelhantes estão sendo observados nos experimentos ainda em andamento com macacos cinomolgos, realizados no laboratório de Douglas Munoz na Queen’s University, no Canadá, um dos colaboradores de Fernanda.

Esses resultados, apesar de animadores, devem ser vistos com cautela. Por ora, o efeito neuroprotetor foi demonstrado apenas em animais e em células cerebrais cultivadas em laboratório. Ainda será preciso aguardar os testes com seres humanos – já em andamento no Reino Unido, iniciados por um colaborador do grupo – antes que se possa propor o uso dessa medicação também para o combate ao Alzheimer. “Somos muito cautelosos”, diz Fernanda. “Mas acredito que tenhamos novos resultados em mais um ou dois anos.”

A maioria das pessoas pode estranhar a ideia de usar uma medicação contra o diabetes, que atinge tecidos e órgãos ditos periféricos, para combater uma enfermidade que afeta o cérebro, no sistema nervoso central. Mas estudos feitos no Brasil e no exterior na última década tornam cada vez mais evidente que as duas enfermidades compartilham um mecanismo bioquímico comum.

Anos atrás o grupo do Laboratório de Doenças Neurodegenerativas da UFRJ, coordenado por Fernanda e Ferreira, seu marido, demonstrou haver um elo em comum entre diabetes e Alzheimer: o aproveitamento inadequado da insulina, hormônio produzido pelo pâncreas. Na maioria dos tecidos do corpo, a insulina ajuda as células a extrair do sangue a glicose (um tipo de açúcar) e a convertê-la em energia. No cérebro, porém, sua ação é diferente. Ao aderir a uma proteína da superfície dos neurônios, a insulina desencadeia as reações químicas que levam à aquisição e à consolidação da memória.

No trabalho do Journal of Clinical Investigation, os pesquisadores explicam agora como a incapacidade de usar a insulina – fenômeno chamado resistência à insulina – se instala no cérebro. Assim como no diabetes, a resistência à insulina surge no Alzheimer como consequência de uma inflamação. Testes com células e com camundongos, feitos pelas pesquisadoras Theresa Bomfim e Leticia Forny-Germano, e com cinomolgos, realizados por Jordano Brito-Moreira, demonstraram que pequenos aglomerados de um peptídeo – os oligômeros beta-amiloide, formados nos estágios iniciais do Alzheimer – estimulam a produção de uma molécula sinalizadora da inflamação que bloqueia o efeito da insulina. “A insulina se conecta ao receptor na superfície dos neurônios, mas a informação que ela emite não segue adiante”, explica Fernanda.

Ela ainda não sabe como o beta-amiloide estimula a produção de moléculas inflamatórias.  Mas tanto seu grupo e como o de Konrad Talbot, da Universidade da Pensilvânia, que também publicou um artigo no dia 23/3 no Journal of Clinical Investigation, já observaram que essas mesmas moléculas se encontram em níveis muito mais elevados no cérebro de pessoas com Alzheimer do que no daquelas sem a doença. Com a exenatida, Fernanda e sua equipe conseguiram restituir a sinalização da insulina nos neurônios. “Queríamos fazer um trabalho que tivesse a possibilidade de se transformar rapidamente em uma aplicação clínica para essa doença devastadora”, conclui.

Stents sem medicação já eram fabricados no Brasil

No dia 30 de janeiro foi aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) o primeiro stent cardiovascular farmacológico  desenvolvido no Brasil. Até agora estavam disponíveis apenas os stents sem fármacos de fabricação nacional. O dispositivo serve para manter as artérias livres de placas de gordura que podem comprometer a passagem de sangue nas coronárias e levar a problemas cardíacos. Os stents são formados por pequenos cilindros de telas metálicas muito finas, acompanhados de um balão no seu interior e um cateter. Quando inflado, esse balão se expande dentro da artéria ou dos vasos periféricos, fazendo o sangue fluir. Para retirá-lo e deixar o fluxo preservado, o cilindro de tela metálica é deixado dentro da artéria. Dessa forma é possível evitar infartos ou operações cirúrgicas de grande porte, como a colocação de pontes de safena.

“O problema é que de 10% a 20% das pessoas voltam a ter obstrução no local em que está o stent devido à cicatrização ao redor do dispositivo. Daí a importância de se implantar stents que possuam drogas antiproliferativas de tecidos”, diz o professor Pedro Lemos, diretor do Serviço de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor). O fármaco adere à tela metálica por meio de uma cola polimérica biocompatível que desaparece conforme o medicamento se solta do tubo.

O stent farmacológico é fabricado em parceria pelas empresas Innovatech, da capital paulista, e Scitech, de Goiânia (GO). A primeira corta com laser o cilindro metálico de ligas de cobalto e cromo e faz o tratamento superficial do dispositivo. A empresa goiana produz as outras partes do stent e aplica o medicamento Rapamicina na parte externa do tubo metálico. Essa empresa também comercializa o produto que leva o nome de Cronus, sem fármaco, e Inspiron, com o medicamento. “Estamos constantemente aprimorando o desenho da malha metálica do stent para ele não perder, no atrito com as paredes do cateter, o polímero que contém o fármaco”, diz Spero Morato, diretor executivo da Innovatech, empresa que recebeu financiamento para o desenvolvimento do stent por meio do Programa Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE) da FAPESP (leia em Pesquisa FAPESP n° 173  e n° 110).

O desenvolvimento do produto foi feito pelas duas empresas em estreita colaboração com os pesquisadores do InCor. Outras instituições como o Instituto Dante Pazzanese, de São Paulo, participaram na fase final de testes clínicos. “Esse trabalho que levou ao stent farmacológico brasileiro faz parte do Programa de Desenvolvimento Nacional de Stents (PDNS) estabelecido em 2004 com financiamento da Finep [Financiadora de Estudos e Projetos do Ministério de Ciência e Tecnologia] e CNPq [Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico] com verba do Ministério da Saúde”, diz Lemos, coordenador do programa. “Foram investidos cerca de R$ 4 milhões no programa”, diz.

O produto, cujo comprimento varia entre 6 milímetros (mm) e 38 mm, e diâmetro entre 2,5 mm e 4,5 mm, já está implantado, na versão sem fármaco, em mais de 7 mil pacientes no país desde 2009, sendo hoje exportado para 32 países. Até esse ano, todos os stents implantados no Brasil eram importados. O preço de cada stent nacional é cerca de 10% a 20% inferior ao fabricado fora do país. Cada um custa em torno de R$ 2 mil sem medicamento e R$ 10 mil com a droga.

Sede da Novartis, em Basileia, Suíça: fim do laboratório de neurociência

A multinacional farmacêutica Novartis está abandonando uma linha de pesquisa que procurava novos tratamentos contra doenças do cérebro. Segundo a revista Nature, a empresa vai fechar o laboratório de neurociência em Basileia, na Suíça, onde fica a sua sede. Ela segue os movimentos da GlaxoSmithKline e da AstraZeneca, do Reino Unido, que em 2010 fecharam suas divisões de neurociência. A Novartis, contudo, promete lançar no futuro programas para estudar a genética das moléstias psiquiátricas e cognitivas, na esperança de identificar novas estratégias de tratamento. O desenvolvimento de drogas para doenças cerebrais passou a ser visto como uma atividade de altíssimo risco, depois que uma série de remédios experimentais fracassou após anos de testes clínicos. “As abordagens convencionais para criar drogas para a saúde mental não obtiveram resultados nos últimas duas décadas”, diz Ken Kaitin, diretor do Centro Tufts para o Estudo do Desenvolvimento de Medicamentos, em Boston, Massachusetts. “As empresas vivem um dilema, pois a procura por medicamentos é crescente.” Há uma boa quantidade de remédios baratos, entre antidepressivos e antipsicóticos, que agem sobre alvos conhecidos, como receptores de neurotransmissores. A busca de novos alvos esbarra no ainda limitado conhecimento sobre a biologia do cérebro.

Fruto do babaçu, antes da extração de óleo

Toda pessoa tem um calango que mora no meio do peito. Quando ele sai passeando pelo corpo, causa o quebranto. A cura vem de ervas que façam esse lagarto interior voltar para seu lugar. Entender as propriedades das plantas medicinais usadas em cada cultura não é uma tarefa simples, mas o trabalho do etnofarmacólogo vai muito mais longe: ele precisa entender doenças que não se encaixam naquelas tratadas pela medicina convencional, por isso denominadas “síndromes culturais” no sistema oficial de saúde. É essa a missão da bióloga especializada em etnofarmacologia Eliana Rodrigues, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) de Diadema, que há 15 anos investiga o conhecimento medicinal de diferentes culturas brasileiras.

“O índio trata a doença e usa uma planta para cada enfermidade”, exemplifica a pesquisadora, coordenadora do Centro de Estudos Etnobotânicos e Etnofarmacológicos (CEE). “O negro, ao contrário, usa misturas e pode tratar de formas diferentes as dores de cabeça de uma pessoa e de outra – o que conta são as particularidades de cada um.” Outra distinção entre culturas é que cada xamã indígena tem o seu conhecimento particular, a sua coleção de plantas na farmácia da floresta. Já os caboclos, segundo a pesquisadora, cultivam um conhecimento difuso que recolhem de diferentes culturas e diferentes origens geográficas.

Essa farmacopeia variada é o tema do estudo de Eliana em sete comunidades ribeirinhas ao longo do rio Unini, no norte do Amazonas. Para chegar às cidades mais próximas, Barcelos e Novo Airão, é preciso navegar no mínimo 250 quilômetros pelo rio Negro. Os habitantes da região, uma reserva extrativista, têm ascendência indígena, africana e europeia. No século XIX uma onda migratória do Ceará se instalou por ali em busca de trabalho nos grandes seringais, contribuindo para a cultura local com um forte componente desse estado nordestino.

Já faz parte da lista levantada por Juliana Santos, uma das integrantes da equipe do CEE, um total de 122 espécies de plantas e 57 de animais, indicadas para 67 usos terapêuticos. As pesquisas mostram, até agora, uma grande diversidade de produtos psicoativos de vários tipos: estimulantes, ansiolíticos, afrodisíacos, calmantes etc. Até agora, Eliana catalogou 31 espécies de plantas e animais usadas para esses fins. As plantas podem fornecer uma variedade de partes, como caule, folhas, casca, sementes e frutos. Já dos animais se usa a carne, o cérebro, o pênis, ossos ou até o corpo inteiro. O chá de saúva, por exemplo, é usado para eliminar a preguiça, numa referência à reputação de trabalhadeiras que essas formigas têm. “Mas hoje poucos ribeirinhos usam a medicina tradicional, a maioria deles vão ao posto de saúde da comunidade e buscam remédios que usam de maneira indiscriminada”, lamenta. O problema surge porque esse tipo de atendimento é instalado sem o acompanhamento de um profissional qualificado. “São agentes de saúde com pouco treinamento.”

Sapo-canuaru, fonte de produto contra dor de cabeça

Cicatrizantes das plantas
Também são muitas as substâncias usadas para as chamadas síndromes culturais, que o médico Eduardo Pagani, ao participar do estudo em trabalho de campo na Amazônia, verificou não terem tradução direta na medicina convencional. É o caso do quebranto, do derrame, do espante e da mãe do corpo, entre outras doenças. Alguns dos preparados medicamentosos para esse tipo de enfermidade não vêm das partes tradicionais das plantas, mas de substâncias que elas vertem, os exsudados. Exemplos são o breu-branco e o breu-preto, além do lacre, que libera um líquido laranja.

E os exsudados não se restringem às plantas. A baba do sapo-canuaru, uma perereca malhada de marrom e bege, é usada contra dor de cabeça. O produto forma uma pedra escura, que os ribeirinhos maceram e envolvem num pedaço de pano, que em seguida queimam e inalam. “O uso dos exsudados é geralmente inalatório”, observa Eliana. Mas ela não está convencida de que se trate mesmo da saliva solidificada do anfíbio. Neste mês, a etnofarmacóloga está nas comunidades para aprender a encontrar a substância e verificar a sugestão feita no século XIX pelo naturalista João Barbosa Rodrigues: o sapo-canuaru recolhe breu-branco de troncos podres de árvores do gênero Protium e usa essa resina para revestir seu ninho. Assim, a tal baba de sapo seria o breu-branco enriquecido com secreções da pele do animal.

Entender o que são esses exsudados é no momento uma das prioridades de Eliana, que para isso conta com a colaboração do químico João Henrique Ghilardi Lago, também da Unifesp, ainda em processo de caracterizar cada um deles como resina, goma, látex ou seiva. “Essa informação já nos dará uma pista de sua composição química”, prevê a pesquisadora. As resinas, por exemplo, são ricas em terpenoides e óleos essenciais. Detalhar os componentes químicos e possíveis princípios ativos de cada uma dessas substâncias será uma segunda etapa.

Enquanto isso, Eliana cataloga os medicamentos de origem natural e forma parceria com farmacólogos, que analisam seus efeitos em animais de laboratório. Foi o caso de duas plantas usadas nas comunidades do Parque Nacional do Jaú como analgésicas: a sucuuba (Himatanthus sucuuba) e a cumandá (Campsiandra comosa). A segunda é, de acordo com os caboclos, a única eficaz contra dor de dente. Os pesquisadores trataram camundongos com extratos das duas plantas e corroboraram, em alguns aspectos, o uso popular dessas plantas, segundo artigo publicado em 2010 na Revista Brasileira de Farmacognosia. Nos animais que receberam doses mais elevadas do extrato de sucuuba, os pesquisadores detectaram efeitos no sistema nervoso central, como sedação e uma diminuição de atividade motora. Já a cumandá não afetou a coordenação motora nem produziu relaxamento muscular. Mas o resultado não apareceu nos camundongos tratados com extrato da casca da árvore, apenas das folhas – justamente apontadas pelos caboclos como sendo um remédio mais forte, mas raramente usadas como medicamento por estarem nas copas altas, fora do alcance cotidiano.

Eliana já fez, durante o doutorado, um estudo semelhante com tribos de índios Krahô, no Tocantins (ver Pesquisa FAPESP nº 70), um trabalho depois dificultado e embargado pela legislação que limita o acesso à informação detida por essas populações. Além dos caboclos, a pesquisadora também fez levantamentos etnofarmacológicos em comunidades quilombolas, que têm uma cultura de medicina tradicional muito distinta.

Garrafadas nas ruas de Manaus

Foi na sesmaria Mata-Cavalos, no município mato-grossense de Nossa Senhora do Livramento, que ela descobriu por acaso o cigarro tira-capeta. “Para fazer uma boa etnografia é preciso viver na área de estudo”, explica. Foi assim que ela descobriu que à noite, depois de ter respondido às perguntas da pesquisadora, o pai de santo seu Cezário acendia um cigarro muito aromático e que, quando fumado, causa relaxamento e altera a percepção. “É um fumo celebroso”, descreveu o curandeiro, que aprendeu a receita com sua avó índia e prescreve o remédio para melhorar o desempenho escolar de crianças e adolescentes. É um “fortificante” para o cérebro. A etnofarmacóloga descobriu também que os habitantes da região viajam quilômetros para buscar a mistura de nove plantas que ajuda a curar, por substituição, a dependência de maconha. O tira-capeta cria dependência, mas sem o estigma social da erva ilegal.

O tira-capeta inclui plantas nativas, como a erva-guiné (Pettiveria alliacea) e o capitiú (Siparuna guianensis), e introduzidas, a exemplo do eucalipto (Eucalyptus globulus) e do alho. Um primeiro nível de análises pela química Giuseppina Negri, publicado em 2010 na Revista Brasileira de Farmacognosia, mostrou que a fumaça desse cigarro é rica em cineol, cânfora e alfa-pineno, substâncias conhecidas na literatura científica por aguçar a memória, tratar sinusite e aliviar insônia.

Conhecimento deturpado
Mas se não for mantida com cuidado, essa cultura se perderá. Num levantamento em Diadema, Eliana e seu aluno Julino Soares verificaram justamente que muitas das ervas medicinais vendidas na cidade não são o que deveriam ser. Ao comprar uma planta por outra, os clientes correm o risco de agravar os problemas de saúde. Ainda mais grave, os pesquisadores encontraram altos teores de contaminação por fungos e bactérias. “São migrantes que reuniram conhecimento pelos estados por que passaram até chegar na Grande São Paulo”, conta a pesquisadora. Mas esse saber vai perdendo a precisão ao longo do caminho.

“É preciso resgatar a história do conhecimento popular que de resto vai desaparecer”, ressalta o psicofarmacólogo Elisaldo Carlini, diretor do Centro Brasileiro de Informações sobre Drogas Psicotrópicas (Cebrid), da Unifesp. Ele foi o orientador de Eliana no doutorado e afirma ser impossível que a mesma pessoa recolha as informações etnológicas nas comunidades tradicionais e faça os estudos químicos e farmacológicos. Para ele, é necessário reunir equipes multidisciplinares em centros bem equipados. Um luxo raro no Brasil, em sua experiência. “O jeito é fazer os levantamentos etnofarmacológicos e guardar os dados para quando o país acordar e investir no desenvolvimento de medicamentos.” Sem o primeiro degrau, que Eliana vem construindo, não há como avançar.

Uma forma de mudar esse quadro está na iniciativa de fundar um curso de pós-graduação em plantas medicinais em Diadema, onde Eliana é professora. Carlini é o mentor e coordenador do projeto, que está em processo de aprovação pela reitoria com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), e espera que suas características interdisciplinares façam uma ligação entre os campi da Unifesp: o curso de farmácia em Diadema, a medicina na capital paulista e a sociologia em Guarulhos.

Artigos científicos
RODRIGUES, E. et al. Perfil farmacológico e fitoquímico de plantas indicadas pelos caboclos do Parque Nacional do Jaú (AM) como potenciais analgésicas. Parte I. Revista Brasileira de Farmacognosia. v. 20, n. 6, p. 981-91. dez. 2010.
NEGRI, G & RODRIGUES, E. Essential oils found in the smoke of “tira-capeta”, a cigarette used by some quilombolas living in Pantanal wetlands of Brazil. Revista Brasileira de Farmacognosia.
v. 20, n. 3, p. 310-16. jun./jul. 2010.
SOARES NETO, J. et al. A rede de comércio popular de drogas psicoativas na cidade de Diadema e o seu interesse para a saúde pública. Saúde e Sociedade. v. 19, p. 310-19. 2010.

A inovação está sendo testada por uma indústria brasileira do setor de cosméticos e vem se somar a outras descobertas de ativos e aditivos vegetais feitas pela Chemyunion em parceria com universidades, transformados em produtos de reconhecidas empresas nacionais e internacionais, como Natura, O Boticário, L’Oréal, Estée Lauder, Victoria’s Secret, Johnson & Johnson e Medley, entre outras.

Um dos primeiros produtos inovadores a se destacar no disputado mercado de beleza foi o Aquasense, lançado em 2008 e desenvolvido com apoio da FAPESP por meio de um projeto do programa de Pesquisa Inovativa em Pequena Empresa (Pipe). Antes disso a empresa, com 19 anos no mercado, trabalhava com matérias-primas prontas incorporadas pelas indústrias a medicamentos e cosméticos. O Aquasense é um extrato feito com a casca dos galhos do angico-branco (Piptadenia colubrina), uma árvore de grande porte da mata atlântica, indicado para uso em cremes, loções e outros produtos com o objetivo de aumentar a hidratação da pele. Argentina, Colômbia, Rússia e Estados Unidos estão entre os países compradores da matéria-prima, desenvolvida a partir da descoberta das aquaporinas – proteínas que permitem a passagem de água entre as células – pelo norte-americano Peter Agre. O achado lhe rendeu o Prêmio Nobel de Química em 2003. “Ao entrar na pele, o Aquasense estimula a célula a expressar a aquaporina e a água começa a ser distribuída, gerando a hidratação”, diz Gustavo Dieamant, gerente de pesquisa e inovação da empresa.

O foco da pesquisa iniciada em 2004 era buscar um ativo hidratante em uma planta da biodiversidade brasileira que estimulasse o mecanismo de síntese das aquaporinas. Para isso, uma das sócias da Chemyunion, Maria Del Carmen Velazquez Pereda, procurou o professor Di Stasi, do Departamento de Farmacologia do Instituto de Biociências da Unesp, autor de várias publicações sobre plantas medicinais da Amazônia e da mata atlântica. O pesquisador, que passou a fazer parte da equipe científica da empresa como consultor, pesquisou plantas da flora brasileira com potencial hidratante e reparador da pele.

Frutos do camapu e extratos da planta: atividade anti-inflamatória similar à dos corticoides

Dentre elas, a escolha recaiu sobre o angico-branco. Mas era preciso provar na prática que ele realmente seria capaz de expressar o mecanismo de interesse. No caso do angico-branco, a casca dos galhos é triturada em pequenos fragmentos, dos quais se obtém um extrato que contém uma classe de polissacarídeos chamada arabinogalactanas, responsável por estimular a célula a expressar as aquaporinas. Com isso elas transportam mais água para a pele, deixando-a hidratada. O mecanismo de hidratação do extrato do angico-branco resultou na publicação de artigos em revistas científicas e prêmios em congressos, como o da Sociedade Brasileira de Cosmetologia em 2008.

Foi a partir do primeiro projeto Pipe da FAPESP, submetido em 2006, que a Chemyunion conseguiu comprar alguns equipamentos que permitiram extrair e testar seus novos ativos. Entre eles estão um extrator de fluido supercrítico, que utiliza gás carbônico (CO₂) na fase de transição entre os estados líquido e gasoso para obter extratos vegetais com altíssimo grau de pureza, e um aparelho chamado Laser Doppler que identifica em tempo real a microcirculação cutânea e as características da pele sensível.

Outro produto desenvolvido pela empresa também com apoio do projeto Pipe, atualmente em testes por uma empresa brasileira da área de cosméticos, é um ativo extraído da planta camapu (Physalis angulatu) – arbusto originário da Amazônia e das regiões Norte e Nordeste – com atividade semelhante à dos anti-inflamatórios corticoesteroides, mas sem os efeitos colaterais de uso a longo prazo, como ressecamento e envelhecimento da pele. Tanto a extração do camapu como a do picão-preto é feita pelo chamado processo de extração por CO₂ supercrítico. “Quando o gás carbônico é injetado no equipamento, ele atravessa a planta e arrasta os ativos”, diz Dieamant. Ao eliminar o gás, não sobra nenhum resíduo de solvente, como nos processos tradicionais de extração. Da planta, obtém-se uma pasta que, misturada a um meio apropriado, possibilita dar início ao processo de triagem.

“A proposta no caso do camapu foi a de buscar ativos com ação anti-inflamatória, similar aos corticoides, muito utilizados hoje para tratar problemas da pele e do couro cabeludo, como coceiras, eczemas e caspa”, diz a bióloga Juliana Tibério Checon, que trabalhou com a planta durante o seu mestrado em farmacologia na Unesp de Botucatu, orientada por Di Stasi, e hoje faz parte da equipe de pesquisa e desenvolvimento da empresa. “Investigamos dentro de plantas da flora brasileira ativos que tivessem o mesmo benefício dos corticoides usados atualmente, mas sem os efeitos colaterais”, diz Juliana. O estudo começou com a triagem de plantas in vitro para avaliar se em cosmética elas apresentavam os efeitos anti-inflamatórios indicados pelo uso tradicional das populações onde a planta é nativa.

Foram investigados vários mecanismos de ação do extrato da planta, desde a proteção ao calor, a reposição de colágeno e possíveis efeitos colaterais. Os estudos in vitro dos efeitos do ativo quando exposto ao calor foram feitos com fragmentos de pele descartados em cirurgias plásticas, como de pálpebras, obtidos com autorização do comitê de ética. Fragmentos de pele foram tratados com 0,1% do produto e outros não foram tratados, para servir de comparação. Em seguida foram colocados em estufa a 40°C durante 90 minutos, simulando o aquecimento provocado pela exposição solar, situação propícia ao desenvolvimento de processo inflamatório e consequente hiperpigmentação e formação de rugas. Todos os fragmentos foram marcados por imunofluorescência com anticorpos para colágeno. Em contato com a pele, o anticorpo emite luz quando se conecta ao colágeno e então é possível avaliar qualitativamente uma maior ou menor presença dessa proteína na pele.

“Na comparação entre os dois tipos de fragmentos é possível ver que o extrato de camapu conseguiu prevenir a perda de células e a quebra de fibras de colágeno”, diz Juliana. Os efeitos colaterais encontrados em corticoides também foram avaliados. Nessa análise, culturas celulares da pele foram tratadas com corticoides comerciais e com o ativo do extrato vegetal. “Em cinco dias de uso, os corticoides comerciais começaram a degradar o colágeno da pele, enquanto o ativo do camapu que desenvolvemos continuou a estimular a produção de colágeno.”

A necessidade de esmiuçar os efeitos reais dos produtos na pele deve-se às exigências das indústrias cosméticas, que antes de fecharem qualquer acordo comercial se certificam da real eficácia dos ativos. Para atender a um mercado ávido por novidades, a Chemyunion tem investido 7% em pesquisa e desenvolvimento, em média, do seu faturamento, que em 2010 foi de R$ 41 milhões. A equipe conta com 15 pessoas dedicadas à pesquisa, desenvolvimento e inovação, sendo três doutores e quatro mestres. O grupo inclui pesquisadores de várias especialidades, como síntese e extração de ativos vegetais, nanotecnologia, biologia celular e molecular e imunotoxicologia. Além da parceria com a Unesp, a empresa tem pesquisas em colaboração com a Faculdade de Farmácia da Universidade de São Paulo (USP) e com o Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Na pesquisa realizada com o picão-preto, coordenada por Dieamant, a análise fitoquímica do extrato da planta revelou a presença de fitol e ácidos graxos, sinalizadores de possíveis ações anti-inflamatória, antioxidante e estimuladora de síntese da matriz extracelular, todas ligadas a um mecanismo de ação similar ao dos retinoides. Com base nisso, os pesquisadores avaliaram as atividades antioxidante (pela ação de enzimas específicas), anti-inflamatória (pela quantificação de mediadores inflamatórios como prostaglandina) e retinoide-like (pela medição do fator de crescimento dos componentes da matriz extracelular, como colágeno e elastina). Os resultados obtidos mostram que o extrato da planta funciona de forma parecida ao dos retinoides clássicos, que atuam no rejuvenescimento da pele, promovendo renovação celular bem rápida e eficiente, com diminuição de rugas, de manchas e aumento da elasticidade.

“A comprovação in vitro foi feita com anticorpos que marcam os receptores de retinoide na pele”, diz Juliana. Os retinoides podem atuar em dois receptores distintos, os ácidos (RARs) e os não ácidos (RXRs). Os receptores ácidos produzem uma resposta biológica mais intensa, o que pode desencadear efeitos indesejáveis. Como o ativo do picão-preto tem uma atividade pouco expressiva nesse receptor, isso pode ajudar a explicar por que ele apresenta benefício biológico similar ao ácido retinoico, porém em menor escala e sem os efeitos colaterais.

Alisamento capilar
A microempresa WSGB, de São Carlos, no interior paulista, também teve apoio do Pipe para desenvolver ativos na área cosmética. Um deles, um produto de alisamento capilar à base de enzimas, é o que está mais próximo de sair da bancada e ir para a prateleira. A fórmula, que utiliza um tipo específico de enzima chamada queratinase, cuja estrutura é similar à da queratina dos cabelos, despertou o interesse da Biominas, instituição que faz a ponte entre empresas que desenvolvem tecnologias e as que podem produzi-las em grande escala. “Até agora não existe nenhum produto no mercado para alisamento capilar à base de enzimas queratinases”, diz a farmacêutica Mônica Cristina Salvagnini, sócia da WSGB. A formulação tem um depósito de patente nacional. Outro projeto desenvolvido pela empresa, também com apoio da FAPESP, trata da modificação do dióxido de titânio para protetores solares. “Os protótipos que fizemos não apresentavam efeito esbranquiçado como os protetores solares com alto fator de proteção”, diz Mônica. No entanto, a demora em transformar em produto a inovação conseguida no laboratório tornou o desenvolvimento obsoleto e economicamente inviável, já que outras empresas lançaram produtos similares no mercado, com preço mais baixo do que o projetado pela WSGB. Nessa mesma linha de proteção solar, o Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT), de São Paulo, desenvolveu recentemente uma nanoestrutura que protege ao mesmo tempo contra as radiações UVA, que contribuem para o envelhecimento precoce da pele, e UVB, responsável por queimaduras e câncer de pele quando há exposição prolongada ao sol. Foi feito um depósito de patente nacional, mas os testes só terão início com o interesse de empresas pela inovação.

No Rio Grande do Sul, o conhecimento em nanotecnologia migrou da universidade para a indústria cosmética. Em junho de 2008, duas professoras da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Adriana Pohlmann, do Instituto de Química, e Silvia Guterres, da Faculdade de Farmácia, associaram-se como sócias cotistas a duas ex-alunas, Renata Raffin e Candice Felippi, com doutorado e mestrado, respectivamente, na área de nanotecnologia, para criar a Inventiva. O objetivo era colocar no mercado uma empresa capaz de fazer a nanoencapsulação de ativos para a indústria cosmética. Alguns equipamentos utilizados na empresa, sediada em Porto Alegre, foram desenvolvidos em colaboração com engenheiros. “Desenvolvemos um processo próprio de produção de nanopartículas”, diz Renata. O apoio da Financiadora de Estudos e Projetos (Finep), por meio de um projeto de subvenção econômica, foi essencial para o desenvolvimento de produtos e para o estabelecimento dos testes clínicos, de estabilidade e segurança dos produtos.

“As partículas que produzimos são ativos cosméticos nanoencapsulados, como vitaminas, óleos e extratos vegetais”, diz Renata. As nanopartículas, feitas de materiais lipofílicos (gordurosos), são vendidas para as indústrias de cosméticos usarem como ativos em formulações próprias tanto para a pele como para cabelos e unhas. Todos os produtos desenvolvidos pela Inventiva são vendidos com indicação de uso. Entre eles está, por exemplo, uma nanopartícula composta por cinco ativos com ação anticelulítica. Já o produto antirrugas leva dois óleos vegetais (de semente de uva e de linhaça) e duas vitaminas (A e E). As vendas, por enquanto, estão concentradas no mercado nacional. Mas a empresa procura distribuidores com atuação fora do país para estender seus domínios.

“O carro-chefe da empresa é um anticelulítico chamado NanoSlim Complex”, diz Renata, responsável pela parte de desenvolvimento de novas formulações. A primeira linha lançada tinha 13 produtos. Hoje são 23 no portfólio e outros três já estão prontos para serem lançados. “A cada seis meses novos produtos são lançados”, diz. Os clientes querem ter sempre lançamentos diferenciados. “As vendas não são de grandes quantidades, mas de produtos variados.” Atual-mente trabalham na empresa as duas sócias, dois funcionários e sete bolsistas vinculados ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), envolvidos com o desenvolvimento e a criação de formulações.

O tamanho médio das partículas da Inventiva varia de 130 a 150 nanômetros, que passam por um rigoroso controle de qualidade. Segundo a Comissão Europeia para a área de nanociências, um nanomaterial deve ter 50% das partículas com dimensão inferior a 100 nanômetros. Visualmente o produto se assemelha a um leite, sem necessidade de refrigeração. Os ensaios de segurança do produto foram feitos de acordo com a legislação europeia que não permite testes de cosméticos em animais. “Fizemos testes equivalentes in vitro, que mimetizam órgãos ou partes do corpo e dão a resposta se o produto é potencialmente tóxico, irritante ou agressivo”, diz Renata. Os testes mostraram que os produtos são seguros, não têm potencial de irritação nos olhos, não provocam mortes das células nem aumentam a oxidação delas quando expostos à luz. Com base nesses resultados, a empresa passou aos testes clínicos em humanos, feitos por empresas autorizadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Nessa etapa, são avaliados se o produto causa irritação acumulada após vários dias de uso, potencial alergênico, resposta pela exposição à luz solar, além do potencial de geração de cravos e espinhas. O resultado deu negativo em todos os quesitos para todos os produtos avaliados. Foi feito ainda o teste de eficácia para verificar se eles tinham a ação proposta. “Tudo foi comprovado”, diz Renata.

A partir de abril deste ano, a empresa teve um bom crescimento nas vendas, após fechar parceria com duas grandes distribuidoras que representam não só a indústria cosmética como também a química, de medicamentos e matérias-primas. Além do mercado industrial, a Inventiva vende suas matérias-primas para as farmácias de manipulação.

Artigo científico
Pereda, M.C.V. et al. Expression of differential genes involved in the maintenance of water balance in human skin by Piptadenia colubrina extract. Journal of Cosmetic Dermatology. v. 9, pp. 35-43. 2010.

Como uma explosão: formação de neurônios, em vermelho

Colaborou Carlos Fioravanti

A mesma molécula que 53 anos atrás pesquisadores brasileiros apresentaram ao mundo como um potente regulador da pressão arterial – ela originou toda uma classe de medicamentos anti-hipertensivos – volta a surpreender por sua versatilidade. Passadas mais de cinco décadas de sua identificação pelos médicos Maurício Rocha e Silva, Wilson Teixeira Beraldo e Gastão Rosenfeld, essa molécula, a bradicinina, um fragmento de proteína (peptídeo) naturalmente encontrado no sangue e em outros tecidos do corpo e liberado em concentrações mais elevadas na inflamação, chama agora a atenção por efeitos que não se imaginava que pudesse produzir. Estudos conduzidos nos últimos anos, também por equipes brasileiras, mostram que a bradicinina faz células-tronco se transformarem em neurônios e os protegem da morte em lesões cerebrais. No tecido adiposo, sugere outro trabalho, ela regula a liberação do hormônio que induz à saciedade e reduz o acúmulo de gordura. Ainda sem aplicação clínica, esses achados abrem novos caminhos para se compreender como o cérebro se forma e como surgem certas doenças neurológicas, além da obesidade. Renovam ainda a expectativa de que, quem sabe em alguns anos, conduzam a formas mais eficientes de tratar esses problemas.

A suspeita de que a bradicinina poderia fazer algo além de baixar a pressão sanguínea e desencadear inflamações localizadas, resposta natural do organismo a lesões, surgiu em meados dos anos 1990, durante o doutorado do bioquímico Alexander Henning Ulrich, na Universidade de Hamburgo, Alemanha. Ulrich investigava os mecanismos de proliferação de tumores do tecido neural e observou que a bradicinina acionava certos mecanismos de sinalização nessas células – o efeito era mais ameno ou nulo em outras células. A partir de 2002, como professor do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (USP), ele retomou o estudo sobre esse papel da bradicinina.

O biomédico Antonio Henrique Martins, em seu doutorado no laboratório de Ulrich, acompanhava a transformação de células-tronco (imaturas) em neurônios – as células cerebrais que armazenam e transmitem informações e nos permitem aprender, lembrar e até mesmo pensar sobre a capacidade de pensar – quando viu um resultado inesperado. Neurônios cultivados em um dos frascos plásticos permaneciam adormecidos mesmo depois de receberem um banho do neurotransmissor acetilcolina, um dos mensageiros químicos que costumam despertá-los.

Henrique chamou Ulrich: “Devo estar fazendo algo errado. Essas células não respondem à acetilcolina”. Eles repetiram os testes, mas os resultados não mudaram. Novamente surgiram células que lembravam os neurônios, mas não se comportavam como neurônios, semanas depois de as células-tronco terem sido colocadas em frascos com uma sopa de nutrientes que as estimula a assumir funções específicas num processo conhecido como diferenciação celular. Algo estava interferindo no amadurecimento das células-tronco.

Os pesquisadores reexaminaram os ingredientes do meio de cultura das células. O único componente diferente era um composto sintético conhecido como HOE-140, que inibe a atividade da bradicinina, à época ainda sem ação conhecida sobre o cérebro. Numa espécie de corrida molecular, ele adere a uma proteína de superfície das células, o receptor B2, a que a bradicinina deveria se ligar. Assim, o HOE-140 impede a bradicinina de interagir com as células.

Ao se ligar ao receptor B2, a bradicinina aciona uma cadeia de reações químicas que modifica o ambiente intracelular. Pequenas bolsas liberam íon cálcio para o citoplasma, a porção gelatinosa da célula, que envolve o núcleo. No citoplasma, oscilações na taxa de cálcio – os níveis podem aumentar de 10 a 100 vezes – funcionam como um código que aciona certos grupos de genes no núcleo e define o destino da célula: seguir se multiplicando e preservar o potencial de originar diferentes tipos de células ou se especializar em determinada função.

Henrique e Ulrich prepararam a seguir outra série de ensaios com a mesma linhagem de células embrionárias de tumor de camundongo, capazes de originar fibroblastos, células de músculo e de tecido cerebral. Durante oito dias, tempo que as células imaturas levam para se transformar em neurônios em laboratório, eles mediram a quantidade de receptores B2 e a liberação de bradicinina. Também compararam o grau de amadurecimento das células tratadas com bradicinina com o das que receberam uma combinação de bradicinina e HOE-140, que anula o efeito do peptídeo identificado nos anos 1940 por Rocha e Silva e seus colegas. Ao final, constataram: sem bradicinina, a transformação e o amadurecimento não se completam. Os neurônios são imperfeitos.

Bradicinina em ação: a partir da neuroesfera, no canto inferior direito, formam-se mais neurônios, em vermelho,...

Os pesquisadores observaram que, no processo natural de diferenciação, o número de receptores de bradicinina aumenta gradualmente. Além disso, as células lançam para o meio externo parte da bradicinina fabricada por elas próprias, influenciando o funcionamento de suas vizinhas. Como resultado, surgem neurônios sensíveis ao neurotransmissor acetilcolina, mensageiro químico que conduz a informação de uma célula cerebral a outra, como detalhado em um artigo publicado em 2005 no Journal of Biological Chemistry. Sob ação de HOE-140, porém, a transformação parava no meio. Ao final dos testes, as células não respondiam à acetilcolina nem apresentavam os prolongamentos característicos dos neurônios. “Os neurônios ficavam incompletos e só um número menor deles sobrevivia”, diz Henrique, atualmente professor da Universidade Central do Caribe, em Porto Rico.

“A bradicinina não inicia a diferenciação celular, mas define o caminho que as células vão seguir”, explica Ulrich, que veio para o Brasil em 1999 trabalhar na USP com o médico Walter Colli, um dos grandes especialistas mundiais em doença de Chagas, na busca de moléculas que pudessem impedir o causador da enfermidade de invadir as células de mamíferos.

Para avaliar o efeito da bradicinina na diferenciação e no amadurecimento neuronal em outros modelos experimentais, o biólogo Cleber Trujillo, outro estudante de doutorado de Ulrich, testou células-tronco extraídas do tecido cerebral de embrião de camundongos, com a ajuda da química Telma Tiemi Schwindt e da bióloga Priscilla Negraes. Cleber colocou células-tronco isoladas em meio de cultura e aguardou que cada uma originasse as chamadas neuroesferas, agrupamentos com cerca de 100 mil células progenitoras dos dois tipos de células cerebrais – os neurônios e as células da glia. Em seguida, adicionou bradicinina e esperou para ver o que acontecia.

“Quando acrescentamos bradicinina ao meio de cultura, mais células progenitoras percorreram distâncias maiores”, conta Ulrich. Esse deslocamento celular está diretamente relacionado à formação e à maturação de neurônios. Quanto mais as células se afastam da neuroesfera, mais neurônios se originam, com mais ramificações, que são fundamentais para a formação das conexões cerebrais.

Na presença da bradicinina, formaram-se até 30% mais neurônios do que o normal – e uma proporção menor de células da glia. A produção de neurônios cresceu ainda mais quando Cleber acrescentou às células-tronco em diferenciação um composto chamado captopril. Primeiro medicamento anti-hipertensivo a agir, de modo indireto, sobre a bradicinina, mantendo-a ativa por mais tempo, o captopril foi desenvolvido nos anos 1970 por pesquisadores norte-americanos a partir de uma molécula identificada no veneno da cobra jararaca pelo farmacologista Sérgio Henrique Ferreira, durante seu doutorado com Maurício Rocha e Silva na USP em Ribeirão Preto.

A reorientação do destino celular determinada pela bradicinina foi confirmada em testes com camundongos transgênicos fornecidos pela equipe de João Bosco Pesquero, biólogo molecular da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). De acordo com os dados submetidos para publicação, células-tronco cerebrais de roedores geneticamente alterados para não produzir o receptor B2, quando isoladas e induzidas a se diferenciarem, não originavam uma proporção maior de neurônios.

Como os resultados haviam sido obtidos com camundongos e ratos, era preciso descobrir o que aconteceria com células humanas. Cleber foi para o laboratório do pesquisador brasileiro Alysson Muotri na Universidade da Califórnia em San Diego. Ali, aprendeu a trabalhar com células-tronco humanas obtidas a partir da reprogramação de células da pele. Mais uma vez a bradicinina influenciou as células-tronco a se transformarem em neurônios.

Alguém pode perguntar qual a vantagem de aumentar no cérebro a quantidade de neurônios em comparação com a de células da glia. Nos organismos saudáveis, é até provável que essa vantagem não exista. É que alterar a proporção entre esses dois tipos celulares pode afetar a arquitetura cerebral. E a forma como as células estão dispostas e conectadas entre si determina o funcionamento cerebral – ao menos, o funcionamento como se conhece hoje.

... do que células da glia, em verde

Em um estudo recente, as equipes de Roberto Lent e Suzana Herculano-Houzel, na Universidade Federal do Rio de Janeiro, e de Wilson Jacob Filho, na USP, sugerem que o cérebro humano contém praticamente a mesma proporção de neurônios e células gliais. Um homem adulto teria cerca de 86 bilhões de neurônios e 85 bilhões de células da glia (astrócitos, oligodendrócitos e microglia). Até pouco tempo atrás consideradas apenas suporte físico para os neurônios, as células da glia, palavra de origem grega que significa cola, vêm ganhando importância com a verificação de que executam funções tão relevantes quanto os neurônios: auxiliam na transmissão dos impulsos nervosos e na defesa do sistema nervoso central contra microrganismos invasores.

Mas a produção de uma quantidade maior de neurônios pode ser interessante em algumas situações, além de ajudar a entender certa capacidade que o cérebro tem de se recuperar de lesões, acreditam os pesquisadores. Existe a chance de que, ao se controlar a formação de neurônios a partir de células-tronco, seja possível substituir as células mortas em caso de doenças neurodegenerativas, a exemplo do mal de Parkinson, ou em caso de isquemia, a interrupção do fluxo de oxigênio e nutrientes por entupimento dos vasos sanguíneos.

“Já se sabe, de experimentos com animais, que transplantar para o cérebro as células já diferenciadas não funciona porque elas são incapazes de refazer as conexões corretas e morrem”, diz Telma. “Mas talvez se possa implantar as células imaturas e induzi-las a se transformarem em neurônios.” Ela e Enéas Ferrazoli atual­mente testam a hipótese em um modelo de Parkinson em ratos, em colaboração com Beatriz Longo, da Unifesp. Os resultados iniciais são encorajadores.

Quem sofre do mal de Parkinson costuma apresentar tremores, dificuldade de executar vários movimentos e de manter a postura corporal, em consequência da morte dos neurônios em duas regiões cerebrais – a substância negra e o núcleo estriado – produtoras do neurotransmissor dopamina. Como roedores não manifestam esses sintomas, Telma usa outra estratégia para avaliar a evolução da doença. Por meio da injeção de compostos químicos específicos, ela induz a morte dos neurônios da substância negra e do núcleo estriado em apenas um dos hemisférios cerebrais dos roedores. A consequência é que, ao receber um composto estimulante, os animais passam a andar em círculos.

Num primeiro teste, Telma viu que a bradicinina, mesmo aplicada depois da morte dos neurônios, permitiu a recuperação das duas regiões afetadas. Dos cinco animais que fizeram parte do experimento, quatro deixaram de rodar em círculos após o tratamento. “Células-tronco do cérebro dos animais podem ter migrado para as regiões danificadas e se diferenciado em neurônios”, comenta a pesquisadora.

A reposição celular observada nesses experimentos com animais, porém, não foi o único efeito benéfico da bradicinina no sistema nervoso central. Testes recentes feitos por Henrique e a biomédica Janaina Alves, aluna de doutorado de Ulrich, indicam que a bradicinina pode evitar a morte dos neurônios na isquemia, a interrupção do fluxo de oxigênio e nutrientes provocada pelo entupimento de vasos sanguíneos. Em um modelo que reproduz os danos da isquemia, Henrique e Janaina trataram uma região do cérebro de ratos com N-metil-D-aspartato. Esse composto, mais conhecido como NMDA, faz uma torrente de cálcio invadir as células – as taxas chegam a ser mil vezes superiores ao normal –, matando-as. A medição da atividade neuronal mostrou que 80% das células do hipocampo morreram após a administração de NMDA. A taxa de morte celular, porém, caiu para 20% quando o hipocampo, além de NMDA, recebeu bradicinina, de acordo com um artigo enviado recentemente para uma revista científica.

Na Universidade Central do Caribe, em parceria com os neurocientistas Pedro Ferchmin e Vesna Eterovic e a estudante Wilmare Torres, Henrique verificou que a bradicinina evita a morte de neurônios expostos a um composto que causa os mesmos efeitos do gás sarin, desenvolvido na Alemanha durante a II Guerra Mundial e usado em um atentado terrorista em 1995 em Tóquio. Os compostos que tentam amenizar os efeitos dessas armas químicas não são totalmente eficazes. “Soldados que lutaram na Guerra do Golfo e foram expostos a armas químicas receberam um antídoto e sobreviveram, mas agora apresentam problemas de memória”, diz Henrique.

Ele, Janaina e Ulrich propõem uma nova explicação para o efeito neuroprotetor da bradicinina. Ela impediria a morte das células por glutamato, neurotransmissor que é tóxico em doses elevadas, e não apenas por melhorar a chegada de oxigênio e nutrientes por provocar vasodilatação, como se acreditava. Segundo Henrique, experimentos indicam que a bradicinina ativa proteínas que evitam a morte celular.

Por um mecanismo distinto, Pesquero, da Unifesp, constatou que a bradicinina influencia o consumo de energia no organismo. “Identificamos uma ação direta da bradicinina no metabolismo energético”, conta. Anos atrás Pesquero observou que camundongos transgênicos que ele havia produzido durante estágio no Instituto Max Delbrück, na Alemanha, engordavam menos que os camundongos comuns quando submetidos a uma dieta altamente calórica. A diferença entre os dois grupos de roedores é que os transgênicos não apresentavam em suas células o receptor B1, ao qual um subproduto da bradicinina se liga e dispara fenômenos típicos da inflamação.

Os animais sem o receptor B1 eram mais sensíveis ao hormônio leptina, revelaram testes feitos pelo biomédico Marcelo Mori e pelo médico veterinário Ronaldo da Silva Araújo, ambos da equipe de Pesquero e hoje professores da Unifesp, publicados em 2008 na revista Diabetes. Secretado pelo tecido adiposo, esse hormônio induz à saciedade e aumenta o consumo de energia do organismo. Segundo Pesquero, a eliminação do receptor B1 aparentemente induz as células a produzirem mais receptores B2, ao qual se liga a bradicinina. “Isso sugere que ela regula a sensibilidade à leptina”, conta o pesquisador.

Ele verificou, em camundongos transgênicos, que a produção de B1 apenas no tecido adiposo é suficiente para fazê-los engordar como os animais comuns. Pesquero acredita ser possível chegar a um composto que bloqueie a atividade do receptor B1 e auxilie no controle da obesidade. Ele testou uma molécula antagonista do receptor B1, que uma empresa farmacêutica estava desenvolvendo para combater a dor associada à infla­mação. A molécula se mostrou eficiente para controlar o ganho de peso dos animais, mas a empresa a descartou por causa dos efeitos colaterais indesejados.

Apesar dos resultados promissores, ainda é pouco provável que um dia a bradicinina seja usada para tratar isquemia ou obesidade. Embora sua forma sintética exista há quase meio século, ela não foi aprovada para uso em humanos. Alguns estudos sugerem que a administração da bradicinina cause efeitos indesejáveis graves, como edema cerebral e queda importante da pressão arterial. “In vitro a bradicinina se mostrou neuroprotetora, mas in vivo a coisa complica porque há muitas interações que nem sempre se pode prever”, conta Henrique. A esperança é obter uma molécula análoga à bradicinina que provoque menos efeitos colaterais e também seja neuroprotetora. Por ora, lembra Cleber Trujillo, “entender como ela age no tecido adiposo e no sistema nervoso central já é bastante significativo”.

Veja o vídeo

Artigos científicos
1. MARTINS, A. H. et al. Neuronal differentiation of P19 embryonal carcinoma cells modulates kinin B2 receptor gene expression and function. Journal of Biological Chemistry. v. 280, p. 1.9576-86. 20 mai. 2005.
2. MORI, M.A. et al. Kinin B1 receptor deficiency leads to leptin hypersensitivity and resistance to obesity. Diabetes. v. 57, p. 1.491-1.500. Jun. 2008.

Uma molécula que existe naturalmente no organismo – a bradicinina – faz células-tronco se transformarem em neurônios, além de protegê-los de morte em lesões cerebrais. Este vídeo mostra um pouco do trabalho no laboratório do Bioquímico Alexander Henning Ulrich, do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP).

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Ilustração simula nanopartículas, em branco, sobre bactérias

Um experimento realizado nos laboratórios nacionais de Luz Síncrotron (LNLS) e de Biociências (LNBio), em Campinas, fracionou de forma seletiva nanopartículas de prata para a obtenção de melhor resposta na eliminação de bactérias. “Mostramos que nanopartículas com tamanho de 17 nanômetros apresentam os melhores resultados em experimentos in vitro contra quatro tipos de bactérias [Escherichia coli, Staphylococcus aureus, S. epidermis e Micrococcus lysodeikticus]”, diz Mateus Borba Cardoso, pesquisador do LNLS. “O tamanho da nanopartícula faz uma diferença brutal.” O uso dessas partículas é uma solução já incorporada, por exemplo, em linhas de instrumentos cirúrgicos no Brasil e no exterior. O desenvolvimento da técnica de fracionamento poderá também possibilitar o uso de nanopartículas em antibióticos. O estudo foi capa da revista Journal of Materials Chemistry, número 33, de setembro. Para Mateus, o trabalho mostrou a possibilidade do uso de nanopartículas associadas a antibióticos para diminuir a resistência aos microrganismos e encontrar, em novas pesquisas, por exemplo, o tamanho ideal para combater o vírus HIV relacionado à Aids.

A ciência tem muito a avançar no que diz respeito a tratar as doenças que afetam 20% da população nas regiões mais pobres do planeta. Enfermidades como a malária e a leishmaniose são conhecidas como doenças tropicais negligenciadas, já que a maior parte dos países pouco desenvolvidos está nos trópicos. Mas na verdade estão associadas à falta de recursos econômicos, ao acesso sanitário precário e ao mau atendimento da saúde: mesmo em regiões tropicais, só existem onde há pobreza. Combater essas doenças é ultrapassar a ciência e atacar as injustiças irremediáveis dos nossos tempos, como disse o químico Carlos Montanari, da Universidade de São Paulo (USP) de São Carlos, na abertura do sexto encontro do ciclo de conferências organizado pela FAPESP e pela Sociedade Brasileira de Química no âmbito do Ano Internacional da Química. “Minorar os estados das doenças tropicais negligenciadas é uma intervenção para promover mudança social”, completou.

Para perseguir esse objetivo além do cien-tífico, mesmo numa série de conferências sobre química, é também preciso cruzar as fronteiras das disciplinas tradicionais. De fato, as palestras do dia 14 de setembro reuniram um engenheiro eletricista eletrônico que virou físico, um químico industrial doutor em química orgânica e professor num instituto de física, e uma química especializada em biologia celular e molecular. Esses líderes na área de desenvolvimento de fármacos que apresentaram suas pesquisas ao público reunido no auditório da FAPESP foram, respectivamente, Glaucius Oliva e Adriano Andricopulo, ambos do Instituto de Física da USP de São Carlos, e Célia Garcia, do Instituto de Biociências (IB) da USP.

Ameaça mundial
Em consonância com o cargo atual de presidente do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Glaucius Oliva se mostrou atento não só à pesquisa, mas também à formação de jovens – representados na plateia pelos já habituais alunos do Instituto Técnico de Barueri e por estudantes do Instituto de Educação Atenas, em Arujá. “Vocês são certamente o nosso maior patrimônio”, disse o físico, cuja gravata imitava um quadro-negro com fórmulas e cálculos escritos a giz.

Bem-sucedido no desafio de falar a uma audiência diversa, Oliva mostrou o impacto das doenças tropicais negligenciadas. “Elas cegam, desfiguram, estigmatizam e potencialmente matam”, alertou, ressaltando que neste momento cerca de 1 bilhão de pessoas estão infectadas com uma ou mais dessas enfermidades e outros 2 bilhões vivem em áreas de risco. No total, uma ameaça a metade da população mundial.

Ele contou que boa parte dos medicamentos em uso ainda hoje foi desenvolvida antes de 1950, quando os colonizadores europeus na África tinham motivos de sobrevivência própria para combater as doenças. O resultado do fim do período colonial é um arsenal antigo e extremamente limitado de fármacos, que se renovou pouco. Nas últimas décadas, o imenso investimento financeiro pela indústria farmacêutica no desenvolvimento de novas drogas não teve impacto expressivo para minorar o sofrimento das populações desfavorecidas.

Mas, mesmo que ainda chegue pouco à prática, a compreensão bioquímica das doenças teve avanços imensos de lá para cá, e é esse conhecimento que norteia o grupo comandado por Oliva no Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural (CBME), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP. Oliva comparou o encaixe entre as substâncias e os receptores nas células à diversidade de tomadas, preocupação de quem viaja ao exterior com o secador de cabelos na bagagem. “As tomadas brasileiras recentemente sofreram uma mutação e se tornaram resistentes aos aparelhos”, brincou, se referindo à mudança recente nas normas elétricas do país que torna os aparelhos antigos dependentes de adaptadores. É nesse conceito de encaixe que se baseia o desenvolvimento moderno de fármacos, muito diferente da tentativa e erro que norteou avanços históricos na medicina, como a descoberta da penicilina.

“Determinar a estrutura dos receptores é muito importante”, explicou. E é aí, com técnicas que permitem examinar e construir modelos de moléculas, que os físicos podem contribuir para o estudo das doenças. A partir do conhecimento básico dos organismos e das proteínas que causam as enfermidades, é possível localizar os alvos e encontrar moléculas para bloquear os receptores.

Um exemplo é a doença de Chagas: endêmica na América Latina, causa 43 mil mortes por ano entre os 18 milhões de infectados. E não há tratamento eficaz. Uma abordagem é procurar, na biodiversidade brasileira, moléculas que possam gerar um novo fármaco. Com modelos da estrutura de receptores-alvo na membrana do parasita ou das células do hospedeiro, os pesquisadores hoje sabem exatamente as propriedades necessárias num composto que inative esse receptor. É como um quebra-cabeça em que se procura, numa montanha de pequenas peças, uma que tenha, num lado, uma protuberância arredondada e reentrâncias em outros três, por exemplo. Na química, as propriedades procuradas nas moléculas são a capacidade de atrair ou repelir água, ou a tendência a se ligar a elementos específicos. “Podemos ver como uma molécula de planta se encaixa no sítio ativo do Trypanosoma cruzi para combater a doença de Chagas”, explicou.

Adriano Andricopulo, também associado ao CBME, fez coro. “Há uma urgência muito grande por um medicamento novo contra a doença de Chagas.” Um alvo possível, segundo ele, é a cruzaína, uma proteína importante em todo o ciclo de vida do parasita. Vários inibidores dessa proteína já estão descritos na literatura, mas até agora nenhum deu origem a um medicamento que possa entrar em uso disseminado. O mesmo vale para outras doenças, como tuberculose e malária: a equipe de São Carlos está em busca de proteínas-alvo para, em seguida, encontrar novos compostos que bloqueiem o seu funcionamento. Um estudo de triagem biológica automatizada em alta escala foi realizado em colaboração com a Pfizer, visto que os recursos da indústria farmacêutica são quase sempre melhores do que os dos laboratórios nas universidades. O objetivo, nesse caso, é buscar tratamentos para a malária por meio de ensaios experimentais que identifiquem compostos capazes de bloquear a tiorredoxina redutase, uma proteína de Plasmodium falciparum, o parasita causador de uma das formas dessa doença. “Todas as estratégias são possíveis, desde que se possa usar métodos modernos”, avisou.

Nesse arsenal moderno, os icônicos tubos de ensaio têm pouco espaço. Boa parte da busca de princípios ativos é hoje feita em modelos virtuais das proteínas e dos compostos promissores. Nessas representações tridimensionais em computador é possível fazer uma triagem virtual e avaliar se as moléculas visadas podem alterar a conformação da proteína ou impedir mudanças essenciais para seu funcionamento. Um quebra-cabeça, algo como o antigo jogo Tetris.

Adriano Andricopulo, Célia Garcia e Glaucius Oliva

Mas o trabalho não acaba aí: não adianta encontrar um encaixe perfeito se o composto não consegue chegar à proteína-alvo. Alguns medicamentos podem ser administrados por via oral, por exemplo, outros só funcionam se forem injetados diretamente no sangue. Propriedades como absorção e biodisponibilidade, chamadas de farmacocinéticas, precisam ser levadas em conta quando se pensa em desenvolver medicamentos. “O efeito terapêutico envolve não apenas o princípio ativo, mas também a combinação de propriedades farmacocinéticas”, resumiu Andricopulo. Pensando nisso e numa iniciativa para potencializar o trabalho feito por grupos de pesquisa diversos, os pesquisadores de São Carlos estão montando uma base de dados, disponível gratuitamente na internet, com as propriedades farmacocinéticas e físico-químicas de centenas de compostos.

Biologia da malária
Outra abordagem transcende a análise molecular e considera também o seu contexto biológico. Com esse olhar, Célia Garcia mostrou como um caminho para combater a malária pode estar na conjunção entre a bioquímica e as biologias molecular e celular do ciclo de vida do parasita que a causa, o plasmódio. Depois de injetado no sangue pelo mosquito anófeles, esse organismo microscópico se instala no fígado durante uma fase, antes de invadir os eritrócitos – os glóbulos vermelhos do sangue.

Na busca por descobrir como o plasmódio se reproduz, o grupo revelou uma troca de informações intensa entre parasita e hospedeiro indicadora da existência de receptores muito específicos na membrana das células. É como se houvesse um interfone entre os plasmódios e os glóbulos vermelhos, mostrou Célia, cuja equipe é pioneira em desvendar esse tipo de sinalização.

Ao longo dos anos, o grupo do IB está aumentando o conhecimento dos fatores que tornam a invasão bem-sucedida. Buscar o código para essa comunicação no material genético foi um desafio: não se tinha pistas para a função de 60% do genoma do Plasmodium falciparum, sequenciado em 2002. Com ajuda da bioinformática, os pesquisadores encontraram quatro genes que determinam receptores – chamados de serpentina – da membrana do parasita que funcionam como antenas para a comunicação com o hospedeiro. “A célula do plasmódio precisa captar o que está fora”, explicou Célia. Mais recentemente, descobriram quais moléculas se ligam a dois desses receptores, um passo gigantesco para a pesquisa farmacêutica numa forma inovadora de tentar sabotar a comunicação essencial ao microrganismo invasor.

Mas não basta entrar nas células. “A relação entre o hospedeiro e o parasita é essencial para regular o ritmo da doença”, disse Célia. Essa relação é mediada pelo ATP (substância que funciona como combustível celular) e pela melatonina (hormônio que tem um pico de liberação à meia-noite). “O plasmódio percebe o ambiente dentro dos eritrócitos e sincroniza o ciclo de vida.” Sua equipe já identificou, e está estudando, duas proteínas do plasmódio que se ligam à melatonina. De posse desse conhecimento, a química do IB vem testando moléculas sintéticas que bloqueiam a ação da melatonina sobre o parasita, o que pode melhorar a ação dos antimaláricos.

Encontrar novos caminhos farmacológicos é importante porque a medicação disponível deixa a desejar. A atavaquona, por exemplo, medicamento usado para prevenção, é cara e precisa ser ingerida junto com alimentos gordurosos. “Em colaboração com Vitor Ferreira, da Universidade Federal Fluminense, encontramos um composto mais eficiente e mais barato”, especificou Célia, pensando em caminhos inovadores para desenvolver medicamentos.

Em conjunto, as três palestras abriram uma janela sobre como a biologia, a química e a física interagem para entender e combater doenças. E revelaram uma complexidade que deixa pistas sobre os motivos da lentidão no desenvolvimento de curas.

Ciclo de conferências do Ano Internacional da Química reúne Célia Garcia, do Instituto de Biociências da USP, Glaucius Oliva, presidente do CNPq e professor do Instituto de Física da USP de São Carlos e Adriano Andricopulo, também do IF-USP de São Carlos.

Os três brindaram o público com o que há de mais atual na busca por novos medicamentos para tratar doenças como malária e Chagas.

Os estudos que resultaram nos filmes plásticos feitos do amido da mandioca, um polissacarídeo que tem como função principal armazenar a energia produzida pela fotossíntese, tiveram início em 2004 na Universidade de São Paulo (USP). As películas que o grupo de pesquisa coordenado pela professora Carmen Cecília Tadini, do Laboratório de Engenharia de Alimentos do Departamento de Engenharia Química da Escola Politécnica da USP, desenvolve têm em comum a adição em sua composição de glicerol, substância plastificante conhecida comercialmente como glicerina. Subproduto da fabricação de biodiesel, o glicerol tem custo baixo.

São três tipos de filme plástico estudados. Cada um é caracterizado pelas substâncias presentes em sua composição, sendo que dois deles contêm nanopartículas de argila para torná-los mais resistentes. No caso da película antimicrobiana, são os óleos essenciais de cravo e canela que possuem princípios ativos que agem contra microrganismos. Testes realizados em laboratório com o polímero contendo essas essências mostraram que ele é capaz de impedir o crescimento de fungos. “Hoje esses microrganismos são combatidos com substâncias antifúngicas aplicadas no produto embalado”, conta Carmen. “Nos ensaios feitos com os filmes que desenvolvemos constatamos que essa capacidade perdura por até sete dias.”

Um dos desafios que os pesquisadores precisaram vencer para produzir esse filme foi determinar a dosagem exata das essências de cravo e canela que deveriam entrar em sua composição. Se muito alta, o odor forte e característico dessas especiarias poderia passar para os alimentos embalados e, se pequena demais, não teria eficácia para evitar o crescimento dos micróbios. O desafio de resolver o problema coube à doutoranda Ana Cristina de Souza, que fez um estágio no Laboratório de Alta Pressão e Tecnologia Supercrítica, da Universidade de Coimbra, em Portugal, onde aprendeu a dominar a técnica que usa gás carbônico em estado supercrítico para incorporar os óleos essenciais aos polímeros. Ela explica que o estado supercrítico é alcançado quando a temperatura e a pressão de uma substância estão acima do seu ponto crítico – que ocorre quando se chega a uma determinada pressão e o equilíbrio líquido-vapor deixa de existir. A substância nesse estado tem grandes aplicações em processos de extração e separação química.

Filme rosa possui extrato de uva na composição e o transparente, canela

O segundo plástico é feito a partir da mesma base do primeiro, com amido de mandioca, glicerina e nanopartículas de argila. O que o diferencia é o quarto elemento de sua composição, que é um extrato rico em antocianinas, componente natural de frutas roxas ou arroxeadas, como uva, açaí, jabuticaba e amora, por exemplo. “A característica das antocianinas que aproveitamos em nosso trabalho é sua capacidade de mudar de cor, conforme muda o seu pH”, explica Carmen. “Como a alteração do pH é um dos primeiros indicativos de que um produto alimentício está começando a se deteriorar, usamos isso para produzir um filme para embalagens inteligentes. Ela muda de cor quando o alimento começa a estragar. Uma paleta de cores na embalagem pode indicar ao consumidor se o produto está bom ou não.”

O terceiro polímero está sendo testado junto com a equipe do professor José Eduardo Krieger, diretor do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular do Instituto do Coração (InCor), da Faculdade de Medicina da USP. O plástico é empregado com o objetivo de melhorar a eficiência dos enxertos venosos utilizados nas cirurgias de revascularização miocárdica, mais conhecidas como pontes de safena.

O filme utilizado não tem nanopartículas de argila em sua composição, porque a ideia é que, com o tempo, ele possa ser absorvido pelo organismo do paciente. Além do amido de mandioca e do glicerol, ele contém uma substância chamada carboximetilcelulose (CMC), um polissacarídeo extraído da celulose que tem a função de melhorar as propriedades mecânicas do plástico.

Resistência natural
Nos implantes de ponte de safena, quando essa veia é retirada da perna e colocada no coração para funcionar como artéria, a exigência por resistência é maior se comparada à sua função natural. Krieger explica que a velocidade do fluxo e a pressão do sangue circulante nas veias são menores do que nas artérias. Por isso a parede das primeiras é mais fina. Quando uma veia, como é o caso da safena, é implantada no coração, ela sofre uma alteração brusca de função e deve se adaptar rapidamente ao novo papel. Entender como isso funciona e o que ocorre quando uma veia se “arterializa” é o objetivo dessa linha de pesquisa de Krieger no InCor. “Queremos saber que genes e proteínas estão envolvidos nesse processo”, explica.

Uma vez entendido isso, pode-se pensar em novas intervenções para melhorar o desempenho e tornar mais duradoura a ponte de safena. Krieger explica que a perda dos implantes venosos chega a 50% após 10 anos, como se a “garantia expirasse em metade dos casos”. O trabalho da equipe visa buscar alternativa para aumentar esse prazo. Para isso o filme desenvolvido por Carmen e sua equipe está sendo testado em duas funções. Na primeira, ele é usado para embrulhar, ou seja, revestir externamente o implante venoso, dando a ele maior resistência e sustentação nas fases iniciais após a cirurgia. Depois disso a veia arterializada adquire sustentação própria. Assim o filme perde sua função e a absorção pelo organismo torna-se vantajosa.

Embalagem inteligente para uvas que muda de cor se elas estragarem

Na segunda função o filme é usado como plataforma para liberar drogas ou substâncias. “Se descobrirmos os genes ou proteínas envolvidos na arterialização, que a tornam diferente em cada paciente, poderemos interferir no processo com finalidade terapêutica”, diz Krieger. “Assim, se um gene está mais ativo do que deveria, podemos desativá-lo com drogas, por exemplo.” Para que a película desenvolvida por Carmen possa desempenhar essa função, ela deve ser impregnada com drogas, da mesma forma que os outros plásticos com substâncias antimicrobianas ou que a fazem mudar de cor. Por enquanto, os testes no laboratório de Krieger são feitos in vitro com segmentos vasculares e com células e em modelos experimentais utilizando ratos. Mais adiante os experimentos poderão ser feitos em coelhos e porcos.

O projeto de desenvolvimento do filme para envolver as veias do coração é mais recente. Começou em 2009, com o doutorado de Helena Aguiar e financiamento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), e conta com a participação do grupo de pesquisadores do Instituto de Química de São Carlos, da USP, liderado pelo professor Douglas Franco. O trabalho que está mais adiantado é o de desenvolvimento do plástico com propriedades antimicrobianas, iniciado em 2004. “Já estamos na fase de viabilizar a produção em escala industrial”, revela Carmen. Esse projeto teve financiamento da FAPESP. Para o desenvolvimento do filme inteligente o grupo obteve bolsas do CNPq e da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).

Homogêneo e biodegradável
A evolução da integração das nanopartículas de argila aos plásticos contou com o trabalho da doutoranda Otilia de Carvalho, que fez um estágio na Universidade de Estrasburgo, na França, mais precisamente no Laboratório de Engenharia e de Polímeros e Altas Tecnologias (Lipht, na sigla em francês). “O meu principal objetivo durante o estágio foi elaborar um filme à base de amido, nanocomposto com argila e plastificado com glicerol”, conta. “Como há baixa compatibilidade entre o amido e a argila nativa, testei duas modificações e obtive materiais bem mais homogêneos.”

Um estudo apresentado em abril pelo Instituto Fraunhofer, da Alemanha, também mostra a utilização de filmes que mudam de cor quando alimentos como carnes e peixes estão deteriorados. A pesquisa, conduzida pela professora Anna Hezinger, utilizou sensores químicos em embalagens plásticas que respondem às aminas, moléculas presentes na deterioração das carnes,  e mudam a cor do filme que envolve o produto. Anna teve financiamento do Ministério de Educação e Pesquisa alemão e agora busca parceiros na indústria para produzir os sensores químicos para embalagens.

Quanto aos plásticos biodegradáveis em geral, é um campo que está em desenvolvimento no mundo. Existem hoje muitos desses filmes sendo produzidos em vários países como Japão, Estados Unidos, Holanda e Brasil. Eles são produzidos a partir de várias fontes, como mandioca, milho, batata, soja e celulose. No Brasil está sendo produzido em escala piloto, a partir do açúcar da cana, um plástico biodegradável com propriedades similares às do polipropileno. O produto, chamado de Biocycle, foi desenvolvido em parceria entre o Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT) e o Centro de Tecnologia da Copersucar (CTC), no início dos anos 2000. “Hoje a tecnologia de produção encontra-se consolidada”, diz o gerente administrativo Eduardo Brondi, da empresa PHB que produz o bioplástico. “Toda a produção é destinada ao desenvolvimento e teste de aplicações, em conjunto com inúmeros parceiros em todo o mundo.” Entre essas aplicações estão peças automotivas, brinquedos, copos e talheres.

De acordo com um estudo da European Bioplastics, associação criada em 2006 e que representa os fabricantes, processadores e usuários de bioplásticos e polímeros biodegradáveis e seus produtos derivados, em 2007, dado mais recente disponível, a capacidade de produção mundial de bioplásticos equivalia a cerca 0,3% da produção mundial de plásticos, derivados principalmente de fontes petroquímicas. A previsão é que a produção de bioplásticos será de 2,33 milhões de toneladas em 2013 e de 3,45 milhões de toneladas em 2020.

Artigos científicos
1. KECHICHIAN, V. et al. Natural antimicrobial ingredients incorporated in biodegradable films based on cassava starch. LWT – Food Science and Technology. v. 43, p. 1.088-94. 2010.
2. VEIGA-SANTOS, P. et al. Development and evaluation of a novel pH indicator biodegradable film based on cassava starch. Journal of Applied Polymer Science. v. 120, p. 1.069-79. 2011.

Ciência & Saúde Coletiva – vol. 15 – supl. 3 – Rio de Janeiro – nov. 2010

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Trypanosoma cruzi no microscópio

Uma pesquisa realizada no Instituto de Química de São Carlos da Universidade de São Paulo (USP) pode ajudar no desenvolvimento de fármacos para o tratamento da doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi. No estudo feito pela pesquisadora Juliana Cheleski foi identificada e mapeada a estrutura de algumas moléculas que podem reduzir a produção de uma enzima do parasita T. cruzi e interferir no seu ciclo de vida. Na primeira fase foram procuradas substâncias de interesse em um banco de dados de moléculas comerciais, chamado Zinc database, de acesso gratuito. Após essa seleção, realizaram-se ensaios em laboratório para avaliar se as substâncias escolhidas eram importantes para a doença. Nos ensaios in vitro, a pesquisadora verificou que a atividade enzimática do parasita diminuiu na presença das moléculas. A pesquisa, que teve apoio de bolsa de doutorado da FAPESP, foi premiada em um congresso na Grécia. Para chegar a um medicamento, no entanto, ainda há um longo caminho que inclui a participação de uma indústria farmacêutica.

Esferas nanométricas com fármacos no interior

Agência FAPESP – Uma nova geração de sistemas nanométricos capazes de levar medicamentos até o local do organismo no qual devem agir foi desenvolvida em um trabalho conjunto feito entre pesquisadores da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FFCLRP-USP) e do Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT). O trabalho gerou um depósito de patente e foi apresentado na 2nd Conference Innovation in Drug Delivery, que tratou de inovação em meios de veiculação de fármacos, em Aix-en-Provence, na França, no mês de outubro. “Trata-se de um nanocarreador capaz de levar drogas hidrofílicas [solúveis em água], o que é inédito”, disse o professor Antonio Cláudio Tedesco, do Departamento de Química da FFCLRP-USP, à Agência FAPESP.

“O Brasil está muito bem nessa área, trabalhamos com os sistemas mais modernos, que sustentam melhor a liberação do princípio ativo e aumentam sua eficácia”, analisou Tedesco depois da conferência. Ele conta que os nanocarreadores já desenvolvidos só obtiveram sucesso ao transportar substâncias hidrofóbicas, as quais não se dissolvem na água, o que limitava o campo de aplicação. Tedesco estuda o desenvolvimento de nanocarreadores de fármacos aplicados à saúde, como câncer, doenças degenerativas do sistema nervoso central, entre outras. O sistema de veiculação de medicamentos feito em parceria com o IPT surgiu do projeto de doutorado que está em desenvolvimento da bioquímica-farmacêutica Natália Neto Pereira Cerize, orientanda de Tedesco. Natália tinha bolsa de doutorado direto da FAPESP até o início de 2010, quando passou em um concurso para pesquisadora do Laboratório de Processos Químicos e Tecnologia de Partículas (LPP) do IPT. A pesquisa desenvolvida desde 2008 na USP, em parceria com o instituto, contou com a coorientação da pesquisadora Maria Inês Ré e a colaboração do pesquisador Adriano Marim, ambos do LPP.

“Tivemos a preocupação de utilizar substâncias biocompatíveis, de modo que não apresentem problemas em uma futura aplicação em humanos”, afirmou Natália. Ela também salientou a versatilidade do produto, que poderá ser empregado na encapsulação de diferentes princípios ativos. “Por esse motivo patenteamos o processo de fabricação do nanocarreador, e não de um medicamento ou de uma aplicação específica”, explicou. Diferentemente dos medicamentos convencionais, administrados em doses maiores a fim de que uma parte deles chegue ao local desejado, os nanocarreadores podem levar quantidades bem menores do princípio ativo. Além de gerar economia de fármacos, essa característica reduz os efeitos colaterais causados pelas drogas. Isso ocorre porque as nanopartículas são projetadas para apresentar seletividade para um determinado alvo biológico. Outra vantagem é que as partículas nanométricas executam uma liberação controlada do medicamento. Essa ação evita os picos de dosagem que ocorrem com os fármacos convencionais. Ao serem liberados continuamente, os princípios ativos mantêm níveis constantes no organismo.

Escala industrial
O novo nanocarrea­dor será aplicado em testes laboratoriais no tratamento de câncer de pele na chamada terapia fotodinâmica. Nesse procedimento, uma solução tópica com um fármaco fotossensível aplicada sobre a pele atinge as células tumorais e o estímulo para a ação do medicamento é dado pela exposição a uma fonte de luz que pode ser de um laser ou LED. Ao serem expostas por um determinado tempo, de acordo com o caso, à luz, as substâncias utilizadas no medicamento dão início a um processo complexo que resulta na liberação de radicais livres, moléculas que funcionariam como disparadores da apoptose (morte celular programada) das células doentes.

“A célula neoplásica [cancerosa] não dispara a apoptose. É como se ela se esquecesse de morrer e assim se reproduz indefinidamente. Ao receber um choque de radicais livres induzidos pela ação do feixe de luz sobre o fármaco fotossensível, a célula reativa o sistema de apoptose”, explicou Tedesco. Natália ressalta que outra preocupação da equipe foi produzir um nanocarreador para ser fabricado em larga escala e com os equipamentos já existentes na indústria farmacêutica. “Há muita pesquisa que gera produtos eficazes, mas que são comercialmente inviáveis, pois apresentam incompatibilidade com a tecnologia farmacêutica atual”, pontuou.

Apesar de apresentar grande potencial, a tecnologia patenteada ainda terá de percorrer um longo caminho antes de ser disponibilizada nas farmácias, informam os pesquisadores. O grupo acaba de iniciar a etapa laboratorial dos testes e ainda virão as fases in vitro, in vivo em animais e, finalmente, testes clínicos, com muitos ativos de interesse. “Trata-se de um produto inovador e promissor, com perspectivas de aplicação, mas que ainda precisa de muitos estudos para que seja disponibilizado no mercado”, disse Natália.

Arquivos Brasileiros de Cardiologia – vol. 95 – nº 3 – São Paulo – set. 2010

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Mel: letal contra bactérias

O mel já é um ingrediente comum em pastilhas para a garganta e xaropes contra a tosse. Crendice? Longe disso, segundo um grupo da Universidade de Amsterdã, na Holanda. A equipe liderada por Sebastian Zaatde usou um método novo para isolar os componentes do mel com ação  antibiótica e os testou contra vários tipos de bactéria resistentes aos antibióticos tradicionais, segundo artigo publicado em julho no FASEB Journal. O grupo demonstrou que o efeito microbicida do mel depende da ação em conjunto de uma série de compostos. Alguns deles, como o peptídeo defensina-1, têm como papel preponderante manter as colmeias livres de um amplo espectro de bactérias. Esse peptídeo faz parte do sistema imunológico das abelhas Apis mellifera, que o acrescentam ao mel, contribuindo para a conservação dessa fonte de alimento. O achado pode servir como ponto de partida para a busca de novos antibióticos. Também pode ajudar a compreender melhor o funcionamento do sistema imunológico das abelhas e a orientar a criação de linhagens mais resistentes desse inseto,  essencial para a agricultura.

Seroquel: uso indevido

A gigante farmacêutica AstraZeneca concordou em pagar multa de US$ 520 milhões em resposta às alegações do governo norte-americano de que incentivou o uso da droga Seroquel (fumarato de quetiapina) no tratamento de doenças para as quais não havia obtido aprovação, como o mal de Alzheimer e insônia. O remédio, receitado para esquizofrenia, pertence a uma geração de antipsicóticos que superou as drogas anticolesterol como a categoria mais vendida nos Estados Unidos. “A AstraZeneca fazia pagamentos aos médicos, num esquema ilegal para vender remédios para usos não aprovados”, disse ao jornal The New York Times Kathleen Sebelius, secretária de Saúde norte-americana. A empresa também está sendo processada por usuários do Seroquel que desenvolveram diabetes. Eles acusam a empresa de omitir um estudo de 1997 segundo o qual o remédio produz rápido ganho de peso.