XAVIER DE JAEGER / ROBARTS RESEARCH INSTITUTECorte do cérebro mostra, em verde, neurônios com produção de acetilcolina diminuídaXAVIER DE JAEGER / ROBARTS RESEARCH INSTITUTE
A capacidade de aprender um caminho diferente para o trabalho ou de se situar em uma cidade nova depende em parte de um composto químico específico, naturalmente produzido pelo organismo e responsável pela troca de informações entre as células cerebrais. Esse composto é a acetilcolina, o primeiro neurotransmissor conhecido – identificado em 1921 pelo médico e farmacologista alemão Otto Loewi – e um dos quase 40 que atuam no cérebro.
O papel da acetilcolina na aquisição e na consolidação da memória espacial foi demonstrado agora por duas equipes de pesquisadores brasileiros em artigo publicado online em 8 de outubro na revista PNAS. O grupo coordenado pelo casal de bioquímicos Vania e Marco Antonio Prado, pesquisadores do Centro de Pesquisas Robarts e da Universidade de Western Ontario, no Canadá, e o time liderado pelo neurocientista Iván Izquierdo na Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul verificaram que camundongos com carência desse neurotransmissor em algumas regiões cerebrais tinham mais dificuldade para reconhecer um ambiente em que estiveram antes.
Esse feito ficou evidente em um teste no qual os pesquisadores colocaram os animais para nadar em uma piscina onde havia uma plataforma submersa. Embora sejam bons nadadores, os roedores não gostam de água e sempre buscam um lugar em que possam se manter secos, como a tal plataforma. Os animais que produzem níveis adequados de acetilcolina costumam memorizar rapidamente o caminho até a plataforma. Já no segundo dia de testes eles a localizaram facilmente com a ajuda de pistas deixadas pelos pesquisadores, como uma flor ou uma bandeira pendurados nas paredes da sala, próximo à piscina. Já os camundongos geneticamente alterados para secretar menos acetilcolina no hipocampo (região cerebral associada à formação da memória) encontraram muito mais dificuldade nessa tarefa. Embora fossem superativos e nadassem muito mais rapidamente, esses roedores tinham dificuldade em localizar a plataforma mesmo depois de 4 dias de treino.
O desempenho foi ainda pior quando o teste se tornou um pouco mais complicado. Numa segunda bateria de experimentos, os pesquisadores trocaram a plataforma de lugar a fim de verificar se os animais eram capazes de esquecer a localização que conheciam e de aprender a nova posição da plataforma. Enquanto os roedores com níveis normais de acetilcolina descobriam o novo caminho nos primeiros dias após o novo teste, aqueles com menos acetilcolina no cérebro praticamente não a conseguiram localizar. “Os animais com carência desse neurotransmissor não têm essa flexibilidade”, explica Marco Antonio Prado, que começou a desenvolver camundongos geneticamente alterados para produzir menos acetilcolina há quase 10 anos, quando era pesquisador da Universidade Federal de Minas Gerais (ver Pesquisa FAPESP nº 128).
Em paralelo ao déficit de memória espacial, os camundongos com carência de acetilcolina no hipocampo também apresentaram alteração em um processo eletrofisiológico chamado potenciação de longa duração, necessário para a formação de vários tipos de memória de longa duração.
Há quase 30 anos se suspeita que a acetilcolina influenciasse a memória espacial. Mas os pesquisadores não dispunham de estratégias que permitissem confirmar esse efeito. As técnicas de reduzir a liberação de acetilcolina no cérebro eram menos refinadas e exigiam a destruição dos neurônios que produzem o neurotransmissor. O problema é que as mesmas células que fazem a acetilcolina também sintetizam outros neurotransmissores, como o glutamato. Assim, não era possível saber se dificuldade de se lembrar de informações do ambiente eram consequência da falta da acetilcolina ou do glutamato. Marco Antonio e Vania conseguiram eliminar esse problema ao inserir em camundongos um gene que bloqueava apenas a liberação de acetilcolina em algumas regiões cerebrais.
“A supressão da acetilcolina afetou uma forma de memória bastante específica, além de um fenômeno mais geral, comum à formação de várias formas de memória”, conta Izquierdo. Considerado um dos mais respeitados estudiosos da memória no mundo, ele começou a colaborar com o casal Prado alguns anos atrás, quando os três foram convidados pelo médico Ricardo Brentani, diretor-presidente da FAPESP até 2011, a investigar a função no organismo desempenhada pelo príon celular, a versão saudável da proteína causadora do mal da vaca louca (ver Pesquisa FAPESP nº 148).
“A falta de acetilcolina impede que a memória espacial se fixe”, explica Izquierdo. Para ele, essa constatação é importante por sua potencial aplicabilidade. Pessoas com Alzheimer – a doença neurodegenerativa mais comum em idosos, caracterizada pela perda progressiva da memória – em geral apresentam redução nos níveis de acetilcolina em algumas regiões cerebrais. Por essa razão, uma das classes de medicamentos mais usados para amenizar os efeitos da doença tenta reverter a carência desse neurotransmissor. Compostos como tacrine, galantamina e rivastagmina ajudam a aumentar a disponibilidade de acetilcolina no sistema nervoso central, mas seus benefícios costumam ser moderados.
Os resultados apresentados na PNAS ajudam a entender por quê. No Alzheimer, explica Izquierdo, são afetadas as memórias visual, auditiva, de números e de reconhecimento de rostos, além da espacial. E o fato de outras formas de memória sofrerem prejuízo sugere que o nível de outros neurotransmissores, como o glutamato, também possam estar alterados, o que não seria corrigido pelos medicamentos que tentam aumentar a concentração de acetilcolina. “Agora que conhecemos a influência da acetilcolina sobre a memória espacial”, diz Izquierdo, “talvez se possa pensar em desenvolver estratégias de tratamento mais adequadas, porque sabemos que é preciso interferir em outros mecanismos além da liberação de acetilcolina”.
Artigo científico
MARTYN, A.C. et al. Elimination of the vesicular acetylcholine transporter in the forebrain causes hyperactivity and deficits in spatial memory and long-term potentiation. PNAS. 8 de out. 2012.
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