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Memoria selectiva

Una investigación muestra que lesiones iguales, pero con causas diferentes, llevan a que el cerebro se reorganice de manera distinta, teniendo como resultado epilepsias o derrames

Un misterio intriga a los neurólogos desde hace tiempo: ¿por qué dos cerebros con lesiones prácticamente idénticas pueden desarrollar enfermedades distintas? Por qué la agresión y la muerte del mismo grupo de neuronas genera, en algunos casos, un individuo epiléptico y en otros una víctima de derrame, dos estados clínicos que no tienen nada en común?

El equipo del médico Esper Abrão Cavalheiro, del Laboratorio de Neurología Experimental de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), coordinador de un proyecto temático que estudia el reordenamiento de las células nerviosas después de lesiones cerebrales que van a dar origen a una de esas dos patologías, formuló una buena explicación para el enigma. La respuesta parece estar en el episodio que causa la muerte neuronal. Para Cavalheiro, lesiones iguales o similares, pero resultantes de procesos diversos, hacen que los circuitos cerebrales se reorganicen de diferente manera, originando enfermedades con características distintas.

Es como si el sistema nervioso fuera capaz de memorizar el motivo de la agresión y usara esa información como parámetro en su proceso de regeneración. “Observamos en ratones epilépticos una reorganización de los circuitos neuronales que no se da en los animales víctimas de accidentes cerebrovasculares”, compara Cavalheiro, que también es secretario de Políticas y Programas de Ciencia y Tecnología del Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCT). “Eso nos llevó a la hipótesis de que es ese reordenamiento el que determina el cuadro característico de la epilepsia (crisis de convulsión)”. En el caso de las víctimas de derrame, la reorganización más tenue de las células nerviosas acaba generando un comprometimiento de las funciones motoras y cognitivas, limitaciones que no afectan a los epilépticos.

La epilepsia es desencadenada por una actividad eléctrica anormal de las neuronas, en tanto que el derrame ocurre debido a la obstrucción de una de las arterias que irrigan el cerebro, en un proceso generalmente asociado a factores de riesgo tales como la hipertensión, la diabetes y altas tasas de colesterol. Esas dos causas diferentes – la hiperexcitación eléctrica por un lado, y el la imposibilidad de la llegada de sangre al cerebro por el otro – llevan a idéntico resultado: la muerte masiva de neuronas, más evidente en el hipocampo, importante estructura del lóbulo temporal relacionada a las emociones, el aprendizaje y la memoria. Alrededor del 80% de las neuronas del hipocampo pueden ser inutilizadas en ese proceso.

“Estas lesiones son tan semejantes que, inmediatamente después de la muerte neuronal, es difícil distinguir una de la otra por el aspecto histológico (estudio microscópico de tejidos y órganos)”, afirma Cavalheiro. Los investigadores tienen que esperar algunas semanas para que las particularidades de cada tipo de reacomodación neuronal -más pronunciada, en el caso de la epilepsia, y menos presente, en el derrame- se manifiesten y sean visibles en el microscopio. “Lo que probablemente ocurre es que, además de la destrucción de neuronas, las agresiones al cerebro provocan otros efectos, aún no conocidos.

Esos efectos ‘secundarios’, oscurecidos por la magnitud de la muerte neuronal, serían los factores determinantes de la evolución futura”, dice el investigador. Para comprender a fondo el mecanismo de regeneración cerebral que resulta en la epilepsia y el derrame, Cavalheiro, estudioso del tema desde hace décadas, reunió a un equipo de especialistas de la Unifesp – Cícero Galli Coimbra, Débora Amado, Maria da Graça Naffah-Mazzacoratti y Maria José da Silva Fernandes – que realizan estudios con ratas de laboratorio. Cada grupo aborda la cuestión del reordenamiento neuronal desde un ángulo específico.

Coimbra intenta construir un modelo experimental para la isquemia cerebral, proceso por el cual la circulación sanguínea disminuye en razón del derrame o por paro cardíaco, privando temporalmente de oxígeno al cerebro. En sus trabajos con animales de laboratorio observó que la muerte neuronal es acompañada con una reacción inflamatoria intensa, con la activación de las llamadas células gliales. Este tipo de tejido cicatricial, que hasta hace poco era considerado un mero soporte de las neuronas, desempeña un papel activo en el proceso de muerte y regeneración de los tejidos. Otro descubrimiento: víctimas de isquemia que presentan fiebre, aparentemente una reacción benigna del organismo, tienen probablemente mayor probabilidades de desarrollar el mal de Alzheimer.

Epilépticos crónicos
Las tres investigadoras del equipo de Cavalheiro estudian diferentes aspectos del tipo de lesión que hacen que el individuo se convierta en un epiléptico crónico. Maria da Graça estudia la bioquímica del proceso – una catarata de eventos que preceden y suceden a la muerte neuronal; Maria José, el metabolismo cerebral; y Débora, la influencia de los factores hormonales, que pueden facilitar o dificultar la muerte y la reorganización de las neuronas.En el estudio de las lesiones asociadas al mal epiléptico, las investigadoras utilizan un método experimental establecido por Cavalheiro y por el polonés Lechoslaw Turski. Suministran una elevada dosis de pilocarpina -una droga extraída de la planta sudamericana Pilocarpus jaborandi, utilizada como colirio en el tratamiento del glaucoma- e inducen en las ratas un estado de excitación neuronal conocido como mal epiléptico.

El suministro de la sustancia activa los receptores neuronales, que hacen que una mayor cantidad de calcio y sodio penetre en las células nerviosas. El resultado de la invasiónes devastador: se produce una gran destrucción de tejido y el genoma de parte de las neuronas sobrevivientes se modifica, provocando alteraciones en su comportamiento celular. Esas células modificadas son las que constituyen la lesión, y el foco de futuras crisis epilépticas.El espacio antes ocupado por las neuronas que murieron es ocupado por las células gliales.

El cerebro intenta mientras tanto restablecer las conexiones (sinapsis) perdidas, y en ese proceso, las células pasan a hacer sinapsis consigo mismas, excitándose o inhibiéndose. Es el llamado “rebrote supraglanular de fibras musgosas”, definido de forma sintética por la palabra en inglés sprouting. La consecuencia de ese desarrollo anómalo es la epilepsia.En los ratones, el estado de excitación neuronal dura entre 10 y 12 horas y lleva a un alto índice de mortalidad. Los animales que sobreviven al cuadro agudo atraviesan un período exentos de crisis, que dura en promedio 15 días.

Pero después de esa ausencia de convulsiones, pasan a presentar crisis espontáneas y recurrentes por toda la vida, a razón de dos o tres episodios por semana. En los experimentos de inducción de epilepsia con pilocarpina, el equipo de Cavalheiro notó que el cerebro de los ratones jóvenes soporta mejor una crisis que el de los adultos. “Estos animales resisten más a la aparición de la lesión y no presentan crisis crónicas, a no ser después del tercer episodio de estado de mal epiléptico”, dice Maria da Graça.

Los investigadores aún no llevan a saber fehacientemente por qué sucede eso. “Una explicación posible sería el hecho de que el cerebro en desarrollo presenta un bajo consumo energético en comparación con el cerebro adulto”, arriesga Maria José. En otra línea de razonamiento, los especialistas creen que, en el cerebro en desarrollo, muchos receptores aún no están activos. “Esto hace que la excitación desencadenada por la crisis produzca menos daños que los que provocaría en un cerebro adulto”, explica Maria da Graça.Hace tan solo dos décadas, prácticamente se desconocían los factores que, en las patologías cerebrales, llevan a la muerte de un número enorme de neuronas y poco se sabía del intrincado proceso de reorganización por el cual pasa el cerebro tras la lesión. Sin embargo, en los últimos años, investigaciones realizadas en Brasil y en otros países hicieron avanzar al conocimiento.

Actualmente se sabe, por ejemplo, que la muerte neuronal es ocasionada por la liberación exagerada de un neurotransmisor, el glutamato. Esta sustancia promueve la entrada masiva de calcio y otros elementos en las células, que mueren en razón del exceso de ingredientes que, en cantidades normales, son indispensables para su existencia. Se sabe también que el sistema nervioso central no acepta pasivamente la destrucción de neuronas y reacciona ante la agresión. “Tras sufrir una lesión grave, el cerebro crea conexiones totalmente inéditas. Y aprende a lidiar con esos nuevos circuitos. Lo que llamamos enfermedad es, a decir verdad, una reacción vital”, afirma Cavalheiro. “Nuestro objetivo es conocer mejor los mecanismos de la muerte neuronal y de la reorganización del sistema nervioso para interferir en el proceso.”

La fiebre después de la isquemia aumenta el riesgo de Alzheimer

En sus estudios realizados con ratas, el médico Cícero Galli Coimbra, de la Unifesp, descubrió que la ecuación isquemia más fiebre no controlada puede producir años más tarde una mayor tasa de individuos con mal de Alzheimer. Esta enfermedad, caracterizada por la progresiva pérdida y muerte de células nerviosas en varias áreas del cerebro y que no tiene cura, afecta la memoria y la capacidad de aprendizaje. En su estadio avanzado, es la principal causa de demencia, que incide en el 1% de la población a los 65 años y provoca gastos anuales por 100 mil millones de dólares en Estados Unidos.

“Verificamos que la isquemia seguida de hipertermia (fiebre) provoca la muerte de neuronas y el desarrollo de alteraciones típicas del mal de Alzheimer en los animales”, dice el investigador. La isquemia, causada por un paro cardíaco o derrame, se caracteriza por la disminución de la circulación sanguínea y de la oxigenación cerebral.

La constatación de Coimbra alteraría radicalmente el procedimiento médico posisquémico. Muchos individuos que sufren derrames cerebrales presentan fiebre durante la primera semana de recuperación, debido a neumonías u otras complicaciones hospitalarias. Pero los médicos raramente prescriben antitérmicos, pues suelen considerar que esa fiebre es algo benigno o incluso un buen indicador de la respuesta del organismo a los antibióticos. No saben que, en el futuro, esos pacientes podrán desarrollar la enfermedad por el mero hecho de que su temperatura no haya sido controlada tras la isquemia. “Actualmente, el 30% de los pacientes con derrame presentan mal de Alzheimer cinco años más tarde”, revela Coimbra.

El médico de la Unifesp aún no sabe por qué ocurre eso. Pero sugiere una línea de razonamiento que intenta explicar el proceso. Acometido casi concomitantemente por la isquemia y la fiebre, el sistema inmunológico perdería la capacidad de distinguir a las proteínas amigas de las enemigas del sistema nervioso. Confundidas, las células de defensa del organismo pasarían años después a atacar al sistema nervioso, desencadenando el mal de Alzheimer.Una explicación alternativa, propuesta por otros especialistas, es que el binomio “isquemia más fiebre” provoca una gran liberación de radicales libres. Esos iones tienden a lesionar al ADN mitocondrial, acelerando el envejecimiento de las mitocondrias, que son los motores de las células.

Con el desempeño característico de los viejos ingenios, estas organelas pasarían presentar un bajo rendimiento y generarían mucha polución – o sea, más radicales libres. En el límite, ese sistema de retroalimentación desembocaría en el mal de Alzheimer. Sea cual sea la causa, el descubrimiento de que la isquemia seguida de fiebre puede desencadenar el mal de Alzheimer permite producir intencionalmente esa enfermedad en animales de laboratorio, para testear drogas que puedan bloquear o al menos retardar la dolencia. “Ya tenemos las líneas generales de un modelo experimental.

El próximo paso es cuantificar el proceso: por ejemplo, cuanto una segunda o tercera crisis de fiebre aumenta la probabilidad de mal de Alzheimer”, afirma Coimbra. “Y simultáneamente, iniciar pruebas con drogas potencialmente inhibidoras de la enfermedad, como sustancias reconocidamente capaces de auxiliar en la reparación del ADN lesionado. El trabajo con animales prepara el camino para el estudio clínico, abreviando el tiempo de investigación de cincuenta a cinco años.”

El proyecto
Epileptogénesis en Seres Humanos. Caracterización Electrofisiológica y Estructural del Tejido Cerebral obtenido en la Cirugías para el Tratamiento de las Epilepsias. Correlación con Alteraciones Clínicas, Electroencefalográficas y Anatomopatológicas (00/08982-7); Modalidad: Proyecto temático; Coordinador: Esper Abrão Cavalheiro – Unifesp; Inversiones: R$ 344.328,85 y US$ 459.055,48

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