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Tapa

La base de la diferencia

Un estudio sobre la mutación que aumenta el riesgo de cáncer de próstata se transforma en portada de la revista Cancer Research

eduardo cesarEl ADN humano tiene 3 mil millones de nucleótidos, las bases nitrogenadas que codifican toda la información almacenada en nuestro genoma. Muchas personas no entienden cómo el cambio de un nucleótido por otro -existen cuatro tipos de bases, adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T)- puede aumentar o diminuir la predisposición a enfermedades.

Un estudio recientemente concluido por un grupo de investigadores coordinado por Maria Rita Passos-Bueno, del Centro de Estudios del Genoma Humano, del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (USP) -uno de los diez Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids) creados en 2000 por la FAPESP- reveló que una alteración de ese orden, de tan solamente un nucleótido, en el gen COL18A1, situado en el cromosoma 21, eleva dos veces y media el riesgo de cáncer de próstata.

Este tipo de tumor es el segundo en frecuencia entre hombres en Brasil, y se registran anualmente casi 21 mil nuevos casos. El descubrimiento es portada de la edición del 15 de octubre de la revista Cancer Research, de la Asociación Americana de Investigación sobre el Cáncer. La modificación ocurre en el nucleótido número 4349 del gen, que en vez de presentar la base guanina, como ocurre en la mayoría de las personas, tiene una adenina.

El cambio de “letras químicas” hace que el COL18A1 dé origen a un tipo diferente de aminoácido: en lugar del ácido aspártico, sintetizado por individuos sin esa alteración genética, se produce asparagina. Como las proteínas son sintetizadas a partir de la combinación de 20 aminoácidos, la inesperada presencia de la asparagina altera la receta de fabricación de un compuesto derivado del COL18A1: la endostatina.

La mutación puede ser visualizada por medio de una técnica de amplificación de tramos de ADN llamada reacción de cadena de polimerasa (PCR). Con ese método, la región de interés es vista en un gel bajo la forma de un fragmento. Cuando contiene la alteración genética, el fragmento – de alrededor de 170 pares de bases – puede ser cortado en dos pedazos por una enzima de restricción. Sin la mutación, el fragmento no se divide en contacto con la enzima. Por eso, en los portadores de cáncer de próstata, que cargan la mutación con mayor frecuencia que individuos sanos, es más común la presencia de dos fragmentos en vez de uno. “Creemos que el gen defectuoso deriva en una endostatina menos funcional”, dice Maria Rita. “Es como si la proteína no se fuera producida.”

Desde 1996, cuando fue descubierta, la endostatina es objeto de investigaciones en el área oncológica, por presentar la capacidad de inhibir la angiogénesis de tumores sólidos – el proceso de formación de vasos sanguíneos que alimentan a esostipos de cáncer. Enratones, la administración de la proteína logró disminuir el tamaño de tumores. En Estados Unidos, los científicos están probando el tratamiento en humanos.

No se puede confundir el real significado del descubrimiento del equipo de la USP. La mutación en el COL18A1 no es la causa del cáncer de próstata. Su impacto es menor, pero es importante: la alteración transforma al COL18A1 en un gen de riesgo, una especie de marcador de la enfermedad. Es decir: quienes tienen el gen modificado están sujetos a mayores riesgos de desarrollar esa forma de tumor, lo que no quiere decir que necesariamente vayan a tenerlo.

¿Qué datos científicos permiten afirmar que la mutación aumenta la probabilidad de contraer cáncer de próstata? Respuesta: Maria Rita y sus colegas constataron que la alteración genética es más común en pacientes con ese mal que en la población general. Tras mapear el tramo del gen COL18A1 responsable por la codificación de la endostatina en 379 hombres (181 con tumores sólidos en la próstata y 198 individuos sanos, utilizados como control), los investigadores de la USP verificaron que el 25% de los portadores de cáncer llevaban consigo la modificación en su ADN. En el grupo de control, apenas un 12% presentó la mutación. “Esos resultados apoyan, por primera vez, una potencial asociación entre un polimorfismo en la región codificadora de la endostatina y el cáncer de próstata”, dice Maria Rita.

La próxima etapa del trabajo consistirá en averiguar si la mutación en el COL18A1 puede tener relación con la incidencia de otros tipos de cáncer, como los de hígado y estómago. La continuidad de los estudios contaría con el apoyo de colegas del Instituto Ludwig de Investigación sobre el Cáncer de São Paulo, la Facultad de Medicina de la USP y el Instituto de Física de la USP de São Carlos, que participaron del proceso de descubrimiento de la alteración genética vinculada a los tumores de próstata. Se utilizarán ratones para entender el papel de la alteración genética en el desarrollo de tumores sólidos.

Polimorfismo
El tipo de mutación encontrado en el COL18A1 es denominado técnicamente SNP, sigla en inglés para single nucleotide polymorphism, o polimorfismo de un solo nucleótido. El término designa a las varias formas que un nucleótido puede asumir. Esas posibilidades, a decir verdad, se restringen a las cuatro bases nitrogenadas: A, C, G o T. Cuando anuncian que descubrieron un SNP relacionado a determinada enfermedad, los científicos están diciendo que encontraron una variación de apenas una base en un tramo del genoma. Para ser calificada como SNP, una variación debe estar presente en por lo menos el 1% de la población.

Los investigadores estiman que existen más de 2 millones de SNPs en el genoma humano. Este tipo de alteración sería la forma más común de variación genética del ADN de nuestra especie. La implicación práctica de la existencia de un SNP no siempre es mala, como puede dar a entender la noticia del descubrimiento de la mutación en el gen COL18A1. Aparentemente, la mayor parte de los SNPs produce resultados inocuos, pues se producen en regiones del genoma que no codifican proteínas. Otros apenas determinan ciertas características físicas, no necesariamente buenas o malas. Y otros -y allí realmente reside el peligro – ocasionan o acentúan la predisposición a enfermedades.

Uno de los sueños de la medicina consiste en localizar el mayor número posible de genes de riesgo para las principales enfermedades. Esa valiosa información podría llevar a la creación de testspredictivos, que mostrarían el riesgo real de se produzca, por ejemplo, un tumor en un individuo. La industria farmacéutica también está interesada en delimitar la incidencia de este tipo de variación genética, por otros motivos. “La respuesta de las personas a un remedio puede estar vinculada a sus SNPs”, comenta Mayana Zatz, directora del Centro de Estudios del Genoma Humano.

Síndrome de Down
Más allá de haber mapeado la mutación del gen COL18A1, Maria Rita y su grupo del Centro de Estudios del Genoma Humano realizaron otro estudio inédito, relacionado con la endostatina, y que será publicado en el European Journal of Human Genetics. Mostraron, por primera vez, que pacientes con síndrome de Down (nombre técnico del mongolismo) presentan una mayor cantidad de esa proteína que la población en general. Mediciones realizadas en 35 portadores del síndrome (16 hombres y 19 mujeres) revelaron niveles de endostatina que variaban de 20 a 38 nanogramos por mililitro de sangre. En la población usada como control durante el experimento (54 individuos sanos, 22 hombres y 32 mujeres), las tasas de esa proteína oscilaron entre 11 y 20 nanogramos por mililitro.

¿Por qué los investigadores resolvieron realizar esas mediciones específicamente en pacientes con síndrome de Down? De acuerdo con la literatura científica, los portadores de ese síndrome – clínicamente caracterizado por una apariencia facial peculiar y compromiso mental, frecuentemente acompañados por problemas cardíacos y deficiencias inmunológicas- presentan baja incidencia de tumores sólidos. No se sabe la razón de la aparente protección natural de esos individuos frente a esa forma de cáncer. No obstante, algunos investigadores siempre creyeron que la respuesta para el misterio se encontraba en el cromosoma 21.

Mientras que las personas sanas cuentan con un par de esos cromosomas, los enfermos de Down exhiben una copia de más. Tienen tres cromosomas 21. Entonces, debe haber algo en esos fragmentos de ADN que dificulta la proliferación de la enfermedad. Con ese conocimiento, Maria Rita formuló la siguiente hipótesis: por tener una copia más del gen COL18A1, provista por su tercero cromosoma 21, y casi no desarrollar tumores sólidos, los pacientes de Down deben cargar altas tasas de endostatina. Los resultados del estudio muestran que el razonamiento estaba correcto: la existencia de cantidades elevadas de esa proteína parece realmente impedir el desarrollo de tumores.

“A partir de los datos producidos por el trabajo, creemos que una elevación de alrededor de un tercio en los niveles normales de endostatina sería suficiente para inhibir el crecimiento de muchos tumores sólidos”, propone Maria Rita. Para Mayana Zatz, que colaboró en la investigación con pacientes de Down, el seguimiento de los niveles de endostatina puede, eventualmente, dar origen a un test predictivo sobre la evolución de tumores. “De acuerdo con el resultado de ese análisis, aumentaríamos o no la tasa de endostatina de las personas”, afirma Mayana.

Secuencia del genoma
La identificación de la mutación en el COL18A1 que altera la producción de endostatina es una historia que ilustra la importancia de la masa de información provista por el enorme esfuerzo internacional desencadenado por el proyecto Genoma Humano, que produjo en febrero de este año un borrador de alta calidad del contenido de los 23 pares de cromosomas de nuestra especie. El COL18A1 fue descrito por primera vez en 1994, pero solamente en los últimos años su papel en el organismo humano empezó a ser mejor comprendido.

Maria Rita descubrió la alteración en la región que codifica la endostatina casi por casualidad. Hace casi diez años, la investigadora estudia las raíces genéticas del síndrome de Knobloch, enfermedad hereditaria rara que causa miopía severa y ceguera, y pode provocar la formación de nódulos en la cabeza. A partir del análisis del ADN de 12 miembros de una familia del municipio bahiano de Euclides da Cunha que tenían la enfermedad, Maria Rita inició su traballo. En 1996, percibió que el síndrome era originado por algún gen – o genes – situado en el cromosoma 21.

El estudio progresó hasta que, en 1999, restaba apenas una región genética con posibilidades de cobijar la causa del síndrome. El problema es que había tres genes en esa región, de aproximadamente 250 mil pares de bases, y era necesario determinar cuál (o cuales) desencadenaban la patología. “Teníamos dificultades para amplificar esos genes”, recuerda Maria Rita. Pero entonces terminaron el secuenciamiento del cromosoma 21, que fue publicado en la revista Nature del 18 de mayo de 2000. Esto ayudó a resolver el problema. Con el auxilio de las nuevas informaciones, la causa del síndrome fue finalmente determinada.

Era el gen COL18A1, que más allá de la endostatina, produce el colágeno 18, una proteína fibrosa presente en el tejido conectivo de la piel, los tendones y los huesos. Para ir más a fondo en el origen genético del síndrome, Maria Rita empezó a escrutar el COL18A1 en busca de SNPs. Encontró 20 mutaciones en la porción del gen que codifica el colágeno 18 y una en la región que origina la endostatina. Aunque no tuviera nada que ver con su línea de investigación original, el SNP de la endostatina le llamó la atención. La geneticista percibió que podía estar ante un hallazgo importante. Siguió adelante en sus investigaciones, y el resto, como se dice, ya es otra historia.

Tests contra el cáncer

Cuatro tests clínicos con pacientes con cáncer que no responden más a la terapia convencional contra la enfermedad están sirviendo para evaluar la viabilidad del empleo de endostatina en el combate contra más de 20 tipos de tumores sólidos. En Estados Unidos, en donde tres de esos estudios comenzaron en 1999, las investigaciones involucran al Instituto Nacional del Cáncer, a algunas universidades y a EntreMed, la empresa norteamericana que posee la tecnología y la licencia para fabricar endostatina humana en gran escala. El cuarto test clínico es llevado adelante en el Hospital Académico de la Universidad Libre de Amsterdan, Holanda, en donde las investigaciones se desarrollan desde el segundo semestre del año pasado.

Todos los estudios se encuentran en su fase inicial y aún no se hay resultados concluyentes sobre la eficacia del procedimiento en la inhibición de la angiogénesis del cáncer, un proceso que consiste en la formación de los vasos sanguíneos indispensables para el crecimiento de los tumores. Por ahora, los tests en humanos mostraron básicamente que la administración de la proteína, que en ratones logró evitar el crecimiento de algunos tipos de cáncer, no es tóxica. En esa etapa, era exactamente ése tipo de respuesta que pretendía obtenerse mediante esos experimentos.

Según EntreMed, los tests también ya han suministrado pistas sobre el posible mecanismo de acción de la endostatina como agente inhibidor de la angiogénesis. En un trabajo publicado en la edición de julio/agosto del Journal of Biological Chemistry, investigadores de la empresa afirman que el compuesto se vincula a otra proteína, la tropomiosina, asociada al proceso de movimiento, crecimiento y reproducción de las células endoteliales, que engloban a los vasos sanguíneos. Interferencias en la acción de la tropomiosina, como las producidas por la presenca de la endostatina, afectan – de acuerdo con EntreMed – la programación de las células endoteliales, levándolas a la muerte. De esta forma, sin su fuente de nutrientes, el tumor podría encogerse.

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