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Ciencia

La insulina del hígado

Médicos e investigadores implantan células y crean una alternativa al transplante de páncreas

MARI CLEIDE SOGAYAR / USP

Los islotes de páncreas (en rojo): selección y purificación en ocho horasMARI CLEIDE SOGAYAR / USP

La administradora de empresas Telma Rosário de Almeida, de 45 años, oriunda de Bahía, sintió que su vida cambiaba de la noche a la mañana a principios de diciembre pasado, tras someterse al primer transplante de células productoras de insulina, la hormona reguladora del nivel de azúcar en la sangre, una técnica que en los próximos años podrá beneficiar a otros diabéticos al igual que a ella. La diabetes de Telma, detectada hace 26 años, se agravó y quedó fuera de control en 1998, cuando las inyecciones diarias de insulina se volvieron insuficientes para estabilizar el nivel de azúcar, que a la manera de una montaña rusa, empezó a oscilar con frecuencia y subía al doble de lo normal, para luego en una hora derrumbarse hasta un décimo del valor que había alcanzado. Esa variación le provocaba un malestar constante y desmayos que le impedían trabajar. En casos como ése, la única solución disponible en Brasil es el transplante de páncreas, el órgano productor de insulina, intervención realizada regularmente en el país desde mediados de la década del 90.

Pero Telma tuvo suerte. No necesitó aguardar años en lista de espera a que se concretara una donación y pudiera ser sometida a un transplante de páncreas, una cirugía que puede demorar hasta nueve horas. En la noche del viernes 29 de noviembre de 2002, recibió un llamado telefónico que la hizo tomar un avión desde Salvador con destino a São Paulo al día siguiente. El domingo, ella sería la primera persona en Brasil a ser sometida a un implante de células productoras de insulina, los islotes de páncreas, que demoraron 35 minutos para instalarse en su organismo. Al contrario de lo que se podría esperar, las células que repondrían las hormonas que su cuerpo dejó de fabricar no se alojaron en el páncreas -esa glándula de alrededor de 20 centímetros y con forma de espiga de maíz situada detrás del estómago y sumamente delicada, en la cual se evita a toda costa tocar debido al alto riesgo de provocar severas inflamaciones.

Ocho médicos, coordinados por el endocrinólogo Freddy Goldberg Eliaschewitz, del Hospital Albert Einstein, practicaron un corte de 2 milímetros del lado derecho de su abdomen, e introdujeron en la vena porta, que irriga el hígado, una aguja de 30 centímetros, a través de la cual inyectaron alrededor de 250 mil islotes pancreáticos, un conjunto de cuatro diferentes tipos de células productoras de hormonas. La insulina proviene de un tipo específico: las células beta.

Una de las peculiaridades de este tipo de implante, actualmente realizado en 50 centros en todo el mundo, consiste precisamente en hacer que el hígado, un órgano que produce decenas de sustancias esenciales para el funcionamiento del organismo, elabore algo para lo cual no fue hecho: insulina. El hígado fue escogido para esta tarea debido a su gran capacidad de regeneración, por su tolerancia a la incorporación de sustancias que le son extrañas y porque consume la mitad de la insulina del cuerpo.

Este proyecto, financiado conjuntamente por la FAPESP, el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y la Financiadora de Estudios y Proyectos (Finep), resultó en el dominio de la técnica de obtención y purificación de los islotes pancreáticos. El método, desarrollado por la bióloga Mari Cleide Sogayar, del Instituto de Química (IQ) de la Universidad de São Paulo (USP), se caracteriza por su rapidez: entre el momento en el que el páncreas es extraído del donador con diagnóstico de muerte cerebral hasta el que los investigadores separan los islotes y los dejan listos para el transplante pasan tan solo ocho horas.

Función recuperada
Tres días después de ser sometida esa intervención, Telma ya no sentía más mareos ni malestares. Empezó a medir el tenor de azúcar en sangre tan solo siete veces al día y no más 25, como hacía antes del implante, y a aplicar dos dosis de insulina, en lugar de seis. Era una señal de que los islotes pancreáticos implantados empezaban a funcionar y reemplazar en sus funciones a los islotes originales, destruidos por el sistema de defensa del propio organismo -una característica de la diabetes melitus tipo I.

Son resultados animadores, pero para nada indican el final del tratamiento. Durante los próximos seis meses, la administradora de empresas deberá pasar al menos por otros dos implantes iguales en su hígado, de manera tal de reponer la cantidad normal de células productoras de insulina de un páncreas (alrededor de 1 millón). Se espera que en un año su hígado incorpore ese trabajo extra y reemplace plenamente en esa función al páncreas. A partir de ese momento, Telma abandonará las aplicaciones de hormona, empero sin dejar de lado los medicamentos inmunosupresores, que evitan el rechazo al implante, pero aumentan los riesgos de infección y de cáncer.

Antes de que este tipo de implante esté disponible para una parcela mayor de los 500 mil portadores de diabetes melittus del tipo I en Brasil, deberán sortearse algunos obstáculos. Uno de estos consiste en comprobar científicamente que el procedimiento es seguro y eficaz. Para ello el Ministerio de Salud ha autorizado su realización en otros 17 portadores de diabetes en los próximos tres años. Solamente entonces el ministerio evaluará los resultados y la posibilidad de incluir el implante en la lista de procedimientos solventados por el Sistema Único de Salud (SUS).

No obstante, la finalización de la fase experimental no parece ser algo sencillo: el costo total de los implantes necesarios para librar al paciente de las incómodas inyecciones de insulina es de aproximadamente 100 mil dólares -ó 20 mil, en caso de que se consiga la donación de las drogas inmunosupresoras-, un valor diez veces superior al del transplante de páncreas. Por lo tanto, serían necesarios casi 2 millones de dólares para cumplir con los requisitos mínimos de seguridad y confiabilidad de esa nueva técnica médica. “Aun con el apoyo de la iniciativa privada y de los organismos de fomento, probablemente será difícil concretar los 17 transplantes necesarios en tres años”, reconoce Eliaschewitz.

El investigador resolvió intentar en Brasil el transplante de islotes de páncreas cuando la mayor parte de los grupos extranjeros no había aún encontrado soluciones más alentadoras: solamente un 11% de los pacientes dejaba de usar insulina un año después de la operación. En 1994, Eliaschewitz consultó a Mari Cleide Sogayar, del Instituto de Química de la USP, que estudiaba el control de células tumorales y tenía experiencia en el cultivo de células en laboratorio.

Al proponerle que iniciaran los estudios para aislar islotes de páncreas, se hizo una idea acerca de las resistencias que debería vencer. “Cuando le conté lo que pretendía hacer, Mari dudó”, recuerda Eliaschewitz. “Pero le dije que solamente saldría de allí si ella aceptase participar del proyecto”. Y Mari se justifica: “Tuve una mala experiencia anterior al trabajar con médicos”. Pero la propia investigadora reconoce: “Hoy en día, somos un judío y una árabe que trabajan en paz”.

Perfeccionamiento de la técnica
Durante seis años, un equipo integrado por 17 médicos, biólogos y bioquímicos se abocó a dominar la fase más complicada del proceso: el aislamiento de los islotes, un aglomerado de hasta mil células de cuatro tipos diferentes (alfa, beta, gama y delta) que constituye apenas un 1% del páncreas. En la mayoría de los casos, no lograban grandes progresos: el grado de pureza del material aislado no superaba el 40%. En otras palabras: de cada 100 células que separaban, tan solo 40 eran islotes -el resto eran células productoras de enzimas digestivas que el páncreas arroja al intestino delgado.

Los resultados recién mejoraron hace dos años, luego de que el equipo de James Shapiro, de la Universidad de Alberta, Canadá, perfeccionara la técnica de obtención de islotes. Las modificaciones fueron pequeñas, pero esenciales, y los investigadores pasaron a implantar el doble de esos conjuntos de células en el hígado, el órgano que se mostró más apto para albergar dicho material. En un artículo publicado en 2000 en el New England Journal of Medicine, Shapiro informó sobre implantes exitosos de islotes de páncreas en siete personas, que dejaron así de depender de la insulina un año después de efectuada la cirugía. Actualmente, el índice de éxito del procedimiento se ubica en alrededor del 85%, una tasa similar a la obtenida en los transplantes de páncreas.

Dos meses después de la publicación del artículo, el médico Carlos Aita, alumno de doctorado de Mari, ya estaba en el laboratorio de Jonathan Lakey, del equipo de Shapiro, para conocer en detalle la nueva técnica de aislamiento de islotes pancreáticos. “Al regresar a Brasil, aun sin contar con todos los equipamientos utilizados en el exterior, los resultados al repetir el aislamiento fueron mucho mejores”, afirma Aita. Pero el trabajo de los investigadores paulistas cobró efectivamente impulso con la construcción de una sala libre de contaminación en la Unidad de Transplante de Islotes Humanos del Instituto de Química. Dicha sala, concluida en 2001 a un costo estimado en 500 mil dólares, financiados por el propio instituto y por la FAPESP, permitió a los investigadores extraer islotes con un índice de pureza de hasta un 90%.

Y allí, en un ambiente más estéril que el de un centro quirúrgico, los investigadores ejecutan la etapa más sensible del proceso de obtención de los islotes pancreáticos: la digestión del páncreas retirado del donador con muerte cerebral, realizada con enzimas tales como la colagenasa, capaz de romper apenas las fibras que unen las células del páncreas, sin por ello destruir los islotes. El resultado es un material pastoso, que a continuación es centrifugado, para obtener por diferencia de densidad los islotes que se pretende implantar en portadores de diabetes. “Cuanto más pura es la suspensión de islotes, menor será el volumen que se implantará en el paciente, y por lo tanto, menor será el riesgo de obstruir las ramificaciones de la vena porta”, comenta Mari.

También en esa sala, los investigadores trabajan para vencer otro desafío para que el implante se transforme en una alternativa viable: producir los islotes en laboratorio, evitando así la necesidad de tantos donadores. Actualmente, cada tratamiento requiere dos o tres páncreas para llegar a descartar el uso de insulina. “Estamos cultivando islotes en laboratorio. En un futuro, esperamos lograr utilizarlos en transplantes”, comenta la investigadora.

Mediante una asociación con la empresa Biomm, una división de Biobrás, Mari desarrolla microcápsulas de material compatible con el organismo, para que sirvan de envoltorio para los islotes, protegiéndolos contra los ataques del sistema inmunológico. Esas microcápsulas serían una manera de reducir o incluso eliminar la necesidad de utilizar drogas inmunosupresoras, indispensables incluso cuando el éxito del implante es total.

El Proyecto
Aislamiento, Preservación, Criopreservación y Microencapsulado de Islotes de Páncreas para Transplantes en Pacientes Diabéticos
Modalidad
Línea regular de auxilio a la investigación
Coordinadora
Mari Cleide Sogayar – Instituto de Química de la USP
Inversión
R$ 233.185,03

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