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Ciencia

Se duplican los riesgos

La variación de un gen puede intensificar la muerte neuronal y agravar el cuadro de enfermedades mentales

PAULO EDUARDO BODZIAK

Sonho e Realidade de um Depressivo Paulo Eduardo BodziakPAULO EDUARDO BODZIAK

De un momento a otro se pasa del infierno al paraíso: una sensación de impotencia, apatía y tristeza profunda se transforma en un estado de euforia, entusiasmo y optimismo. En la actualidad, cuando ya se sabe que existen por lo menos 30 genes asociados a enfermedades mentales, nadie con buen juicio osaría decir que ha encontrado el gen responsable de tales oscilaciones bruscas del humor, típicas del trastorno bipolar, conocido hasta hace poco tiempo como psicosis maníaco-depresiva.

Tampoco sería prudente anunciar el origen genético de las alucinaciones, del pensamiento desordenado y de la sensación de persecución, que son indicios de la esquizofrenia, otro problema psiquiátrico igualmente grave. Pero un grupo de investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) ha descubierto que una alteración muy simple en un gen duplica el riesgo de desarrollar uno de esos dos trastornos mentales. Cada uno de éstos se manifiesta en alrededor de un 1% de la población mundial. En Brasil se calcula que existen 800 mil esquizofrénicos y un número similar de bipolares.

Al combinar las descripciones de los genes del genoma humano reunidas en bancos de datos internacionales con las informaciones provenientes de pacientes atendidos en el Instituto de Psiquiatría de la USP, el grupo de investigadores paulistas constató que una versión ligeramente diferente del gen ALOX12, facilita el desarrollo del trastorno bipolar y de la esquizofrenia, probablemente debido a que intensifica la muerte de las neuronas (las células nerviosas), uno de los signos característicos no solamente de éstas, sino también de otras enfermedades psiquiátricas.

“Se observa el desencadenamiento de una respuesta del organismo, que lleva a la muerte neuronal en los momentos de crisis más aguda de todas las enfermedades neurodegenerativas”, afirma Emmanuel Dias Neto, uno de los autores del estudio. Idéntico proceso ocurre también en el mal de Alzheimer, una enfermedad que daña fundamentalmente a las neuronas vinculadas a la memoria, y afecta a alrededor de 1,2 millones de personas en Brasil.

Prevención
A medida que van tornándose más claras las alteraciones genéticas y bioquímicas que llevan a la pérdida más o menos intensa del sentido de realidad, uno de los signos típicos de las enfermedades psiquiátricas, se hace posible pensar en diagnósticos previos, realizados aún durante la infancia, como es el caso de la prueba del talón, realizada desde hace décadas para detectar en los recién nacidos el hipotiroidismo congénito y la fenilcetonuria, dos enfermedades resultantes de problemas metabólicos, que ocasionan deficiencia mental si no son tratadas a tiempo. “Con los progresos de la biología molecular”, dice el psiquiatra Wagner Gattaz, otro coordinador de la investigación, “esperamos que sea posible, poco a poco, detectar los subgrupos genéticos de riesgo, además de detectar y prevenir la enfermedad antes que ésta aparezca.”

La alteración encontrada en el referdo gen -llamado ALOX12, a causa de la enzima que produce, la araquidonato 12-lipoxigenasa- es un ejemplo de intercambio de un único nucleótido, tal como se denomina a cada una de las cuatro bases nitrogenadas o letras químicas que forman el ADN: A (adenina), T (timina), C (citosina) y G (guanina). Cuando se concreta ese tipo de reemplazo, conocido como polimorfismo de nucleótidos únicos o SNPs, una A puede ocupar el lugar de una G, por ejemplo. Una alteración de este tipo puede parecer insignificante si se considera que el genoma humano tiene 3 mil millones de pares de esas bases, pero ya es suficiente como para alterar uno de los aminoácidos constituyentes de una proteína. Ese simple intercambio puede alterar no solamente la estructura, sino también la función de la proteína, y causar problemas en el funcionamiento del organismo.

Intercambio perjudicial
Gattaz, Dias Neto y la posdoctoranda Cíntia Fridman constataron que ése es precisamente el caso del gen ALOX12. Descubrieron que un intercambio de bases -salió una guanina y entró una adenina- deriva en el reemplazo del aminoácido arginina -tal como estaba previsto en la receta original de la proteína- por la glutamina. Como posible consecuencia, se modifica la acción de la enzima construida con esos aminoácidos, fundamental para el control de la apoptosis, la muerte celular programada que regula buena parte de los procesos de crecimiento, desarrollo y metabolismo del organismo. Aparentemente, las mayores perjudicadas a causa esa modificación, según Dias Neto, son las neuronas sanas, que no deberían morir, pero pueden acabar siendo condenadas y abriendo las puertas a la enfermedad.

Luego de trabajar durante dos años en el Instituto Ludwig en el Proyecto Genoma Humano del Cáncer, financiado por la FAPESP y concluido en 2001, Dias Neto se traslado al Instituto de Psiquiatría de la USP, por invitación de Gattaz. Por más de una razón, rápidamente se interesó en el ALOX12. Ya se sabía que ese gen podría influir en la respuesta al litio en pacientes con trastorno bipolar. El litio es uno de los medicamentos más eficientes en el control de las crisis de la enfermedad -lo que convertía al referido gen en un candidato interesante para entender los mecanismos moleculares del trastorno. Asimismo, dicho gen se encuentra frecuentemente activo en el tejido cerebral humano -un motivo extra para convertirlo en sospechoso.

El grupo de la USP analizó el ADN de los glóbulos blancos extraídos de la sangre de 164 portadores del trastorno y de 148 personas normales, en busca de polimorfismos del ALOX12, y constató que el reemplazo de la glutamina por la arginina duplicaba el riesgo de desarrollar la enfermedad, y por ello convirtió al polimorfismo del ALOX12 en un factor de riesgo importante para el surgimiento de enfermedades neuropsiquiátricas. De acuerdo con Dias Neto, los análisis que se están realizando con otro grupo de pacientes, en este caso portadores de esquizofrenia, muestran una vinculación muy similar entre el polimorfismo y las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Moléculas asociadas
La investigación, financiada por la FAPESP y por la Asociación de Beneficencia Alzira Denise Hertzog Silva, reveló otro fenómeno: el riesgo de desarrollar la enfermedad se duplica con tan solo una copia alterada del gen hallada en el cromosoma proveniente del padre o de la madre (cada célula contiene dos copias de cada cromosoma, una de cada progenitor). “Probablemente”, sugiere Dias Neto, “esas proteínas actúen únicamente cuando se asocian bajo la forma de un dímero (dos moléculas del mismo tipo unidas)”. Según el investigador, es posible que copias diferentes de la proteína, originadas por genes de cromosomas distintos, no logren asociarse correctamente y comprometan el normal funcionamiento de la proteína.

De acuerdo con Gattaz, la influencia de factores genéticos en ambos problemas ya ha sido perfectamente definida. Estudios anteriores, realizados sobre todo en Estados Unidos e Inglaterra con gemelos (con la misma carga genética), demostraron que, si uno de los hermanos presenta una de estas enfermedades, el otro tiene un 50% de posibilidades de desarrollarla también, mientras que la incidencia de la esquizofrenia o el trastorno bipolar en la población mundial no supera el 1%. Por tal motivo ya nadie se arriesga a decir que halló ‘el gen’ causante de un problema u otro: los genes asociados con las enfermedades mentales se encuentran distribuidos en al menos 11 de los 23 pares de cromosomas. “Lo más probable”, afirma Gattaz, “es que la esquizofrenia, por ejemplo, no sea una sola enfermedad, sino más bien un síndrome, con varias causas biológicas diferentes”.

Los signos indicativos y cada vez más claros de que las enfermedades mentales pueden tener más de un gatillo genético complican el diagnóstico, que aún es efectuado con un cierto grado de subjetividad. Los investigadores saben que están apenas empezando a develar la complejidad molecular que está por detrás de esos síntomas. “Para tener una mayor certeza, debemos trabajar con decenas de genes, y con centenas de pacientes”, subraya Dias Neto.

EL PROYECTO
Metabolismo de los Fosfolípidos en la Esquizofrenia y en la Enfermedad de Alzheimer
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Wagner Farid Gattaz – Facultad de Medicina de la USP
Inversión
R$ 1.590.193,43

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