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Ciencia

Con visión de largo alcance

Descubrimientos relativos a una proteína esencial en la constitución del cerebro hicieron posible la concreción de un acuerdo con una multinacional

Dos semanas antes de la Navidad del año pasado, y como recompensa por el esfuerzo incesante del grupo de investigación que él coordina, Antonio Carlos Martins de Camargo -un médico que se adentró en la investigación bioquímica y que desde hace ocho años se instaló en el Instituto Butantan- suscribió un contrato de sociedad con la industria farmacéutica multinacional Merck Sharp&Dohme. Dicho acuerdo, de apenas dos páginas, establece un objetivo común para los equipos del Butantan y de la empresa con sede en Essex, Inglaterra: desarrollar medicamentos a partir de una proteína que representa una de las ramificaciones de un trabajo iniciado en los años 40 por uno de los mayores científicos brasileños: Maurício Rocha e Silva.

Aquello que nació en forma discreta se mostró rápidamente prometedor, y en los últimos años se convirtió esencial, en la medida en que sucesivos artículos científicos firmados por distintos investigadores, no solamente en Brasil, sino también en Estados Unidos, Europa y Japón, comprobaron el papel crucial de esa proteína en la regulación de una serie de funciones, desde la transmisión del dolor hasta la formación del cerebro durante la gestación.

No hay todavía ninguna previsión acerca de qué medicamentos puedan surgir, ni cuando, pero la perspectiva de trabajo conjunto abre un nuevo capítulo de una historia que nació al final de los años 60, como despliegue de los descubrimientos de Rocha e Silva, y está lejos aún de acabar.

En uno de los próximos episodios se desarrollaría un embate con grandes figuras de la ciencia mundial, en busca del reconocimiento de la autoría del descubrimiento de la proteína a la cual Camargo dedicó casi la mitad de su vida. Si es posible este mismo mes, el investigador del Butantan pretende demostrar de una vez por todas que la proteína que él mismo descubrió y que denominó endooligopeptidasa A, o endoA -presentada en dos artículos, uno publicado en 1969 en la Biochemical Pharmacology y otro dos años después, en el Journal of Neurochemistry – es la misma que los estadounidenses, alemanes y japoneses redescubrieron en 2000 y llamaron Nudel (nuclear distributing-like protein ), describiendo su actividad en la formación de la corteza cerebral en artículos independientes, publicados en diciembre de aquel año en Neuron .

“No basta con ser y parecer honestos, como la mujer de César”, dice Camargo. “Los brasileños debemos probar nuestra honestidad permanentemente.” Pero Camargo aprendió a esperar, como lo demuestra el acuerdo con la industria farmacéutica, articulado con el mismo sentido diplomático que, aliado al empeño y al trabajo, le posibilitó un contrato en la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP) al final de los años 60, para luego trasladarse al Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP en São Paulo, en 1984, con el objetivo de formar un núcleo de investigaciones en el Butantan, y convertirse en coordinador del Centro de Toxinología Aplicada (CAT), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids) que integran un programa especial de la FAPESP.

“Solamente aceptamos la propuesta de Merck luego de que la patente de la proteína estaba depositada”, dice. “No podemos apresurarnos, para no perder todo lo que ya hicimos”. Y no es poco lo que se ha conseguido hasta ahora. El estudio de las propiedades de esta proteína permitió la formación de casi 30 másteres y doctores, al margen de que es una de las más antiguas líneas de investigación apoyadas en forma permanente por la FAPESP. El primer proyecto financiado en nombre de Camargo, sin contar los anteriores, firmado por sus directores de tesis, data de 1970. Y le siguieron otros 45 proyectos, apoyados bajo la forma de auxilios a la investigación, a la infraestructura de laboratorio, a viajes al exterior o mediante becas para alumnos.

A los 66 años, este médico nacido en São Carlos forma parte de una generación de investigadores comprometidos con sus propios problemas científicos, sin esperar reconocimiento inmediato. “Es difícil resistir ante la tentación de las nuevas tecnologías, que dan resultados rápidos; pero no podemos descuidar la ciencia de hecho, que es lenta”, dice el discípulo de Rocha e Silva. Los científicos de ese linaje, hoy en día con 60, 70 ó hasta 80 años, adoptan el estilo Darwin al hacer ciencia: valoran la formulación de hipótesis que puedan explicar lo que se verificó y la búsqueda de evidencias que sostengan o derriben la hipótesis inicial. Pero, algún tiempos atrás, existía un serio riesgo de que el estilo darwiniano se confundiera incluso con soberbia. “Yo estaba tan metido con un programa de investigación que no me preocupaba con lo que las otras personas pensaban”, reconoce.

“No quería agradar, sino explorar mis ideas y hacer un buen trabajo, que tarde o temprano -yo lo sabía- tendría importancia.”En 1962, cuando entró por primera vez en un laboratorio, Camargo cursaba el segundo año de Medicina. Tuvo que hacer partos y ayudar en cirugías, pero lo que él realmente quería era investigar. Consciente de ésa, su real vocación, golpeó la puerta de un asistente de Rocha e Silva, Sérgio Steiner Cardoso, quien le dio una oportunidad para participar en un estudio sobre el control de la regeneración de tejidos del cuerpo humano. Camargo trabajó en esa línea hasta 1966, cuando entró en la senda de la proteína que llamó la atención de Merck. Era entonces él mismo un asistente de Maurício Rocha e Silva, conocido por ser tan brillante como espontáneo, a punto tal de no medir las palabras al dirigirse a sus colegas.

Rocha e Silva lo convenció en segundos a olvidarse de la regeneración de los tejidos y a participar en la búsqueda de los mecanismos de funcionamiento de la bradicinina, una molécula reguladora de la presión arterial descubierta en 1948 por el éste y por Wilson Beraldo (la bradicinina reduce la presión en la circulación sanguínea y la eleva en el sistema nervioso central). En aquel momento, la prioridad era detectar un grupo de proteínas especiales, las enzimas, responsables por el efecto pasajero de la bradicinina.

Aplicada en el cerebro de un conejo, la bradicinina dejaba al animal con hipertensión, inquieto y fatigado durante uno o dos minutos. Luego el conejo permanecía catatónico, estirado sobre la mesa, incapaz de moverse.Las evidencias sugerían la existencia de enzimas capaces de inactivar la bradicinina -si éstas efectivamente existiesen, podrían permitir que la bradicinina actuase por más tiempo. Aun hoy en día no sería muy fácil probar esa idea, ya que las proteínas se mezclan y actúan solas o conjuntamente cuando activan o desactivan otras proteínas. Camargo pidió prestado uno de los péptidos (fragmentos de proteínas) que otro asistente de Rocha e Silva, Sérgio Henrique Ferreira, que actualmente continúa en la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão, acababa de descubrir en el veneno de yararaca.

Conocida como factor potencializador de la bradicinina (BPF), esta molécula bloquea la acción de la enzima que destruye la bradicinina. Años después, en uno de los más notables resultados de ese grupo de investigación, el BPF inspiró la creación del captopril, uno de los antihipertensivos más vendidos en el mundo, que le rinde cerca de 5 mil millones de dólares anuales al laboratorio norteamericano Bristol-Myers Squibb, que desde 1977 tiene la patente de la versión sintética de ese péptido.

El rechazo
Una de las enzimas que anulan la acción de la bradicinina era la endoA, tal como se vería más tarde. En aquel momento, se vio apenas que el péptido de Ferreira dejaba al conejo con hipertensión, inquieto y fatigado por hasta una hora. Pero faltaba todavía descubrir qué enzima cortaba -o degradaba- la bradicinina. Pasaron años hasta que el equipo de Camargo purificó la endoA, a veces a riesgo de morir electrocutados. “Hace veinte años, uno de los medios para separar péptidos consistía en la utilización de la electroforesis de alto voltaje, aplicando una tensión eléctrica de 3.000 voltios sobre una hoja de papel con las proteínas”, cuenta Ferreira, que no echa de menos esos métodos, que representaban entre cuatro y cinco horas de trabajo. Hoy en día es posible separar péptidos en minutos, sin peligro de shocks imprevistos.Aun conociendo las dificultades que debería superar, Camargo evita los caminos fáciles. En 1972, cuando estaba terminando un posdoctorado con Lewis Greene en el Laboratorio Nacional de Brookhaven, Nueva York, se reencontró con Sérgio Cardoso, el mismo que le había abierto las puertas del mundo de la ciencia.

Cardoso, que se había trasladado a Estados Unidos, le brindó otra chance: seguir con él, como su brazo derecho, en la tarea de estructurar un laboratorio de proteínas en la Universidad de Tennessee. Su ex alumno percibiría un salario cinco veces mayor que el percibía en Brasil, además de recibir una casa lista para mudarse con su mujer y sus tres hijos pequeños. Pero Camargo dijo que no. Prefirió volver, decidido a crear un centro de proteínas en Brasil. Camargo dejó Brookhaven sin olvidar un comentario que había tenido que tragarse semanas después haber llegado, dos años antes, en 1970.

Estaba abriendo algunos paquetes con equipamientos, cuando una técnica le comentó a Greene, el jefe del laboratorio: “Ése es el trabajo que un médico latinoamericano puede hacer en Estados Unidos”. Meses después, en Ribeirão, constituyó un equipo que aceptó el desafío de armar los equipamientos, en lugar de comprar todo listo. No solamente por el ahorro, que ellos de hecho lograron, al reducir los costos a la mitad, sino también porque querían especialmente descubrir cómo funcionaba y cómo arreglar el analizador de proteínas, el aparato más importante de todos. Fue un desafío que solamente vencieron con la ayuda de dos técnicos de Brookhaven: Nicholas Alonso y Rosalyn Shapanka, que ya habían participado de los estudios iniciales de la endoA -ambos aparecen como coautores de los primeros artículos de caracterización de la proteína.

Si hay algún consejo que Camargo les ofrece de buen grado a su equipo es el siguiente: no tengan miedo de seguir sus propias ideas. “Nunca creí que el papel biológico de la endoA fuese el de destruir la bradicinina”, confiesa. Con el tiempo, su grupo demostró que, a decir verdad, había una familia de proteínas semejantes -y así surgió la endoB, algunos años después de la endoA. Las dos bastaron para alimentar la sospecha de que tendrían una acción más amplia, actuando en la formación o la destrucción de otras proteínas, y en la regulación no solamente del dolor y la presión arterial, tal como se había pensado al comienzo, sino también en el control hormonal, el crecimiento celular, la interacción entre células nerviosas o el equilibrio de agua en el organismo, tal como se verificó en el transcurso de los años, en la medida en que esas moléculas empezaron a ser estudiadas en el mundo entero.

La endoA y la endoB forman parte de un grupo de enzimas llamadas oligopepetidasas, que destruyen únicamente péptidos, no proteínas enteras, tal como es común. Camargo propuso este concepto en 1976, en Biochemistry y en el Journal of Biological Chemistry , al describir la endoB.

Pero, en su momento, nadie le prestó atención. El reconocimiento llegó 19 años después, cuando el polonés Vilmos Fulop, de la Universidad de Warwick, Inglaterra, citó sus estudios al informar la cristalización de la endoB en la revista Cell. En otro artículo polémico, publicado en 1996 en elBiochemical Journal , Camargo demostró que la proteína aislada en un testículo de ratón por un equipo de la Facultad de Medicina de Mont Sinaí, Estados Unidos, no era la misma que él había extraído del cerebro de un conejo, ya con la sospecha de que la misma molécula podría tener más de una función en el organismo.

La herencia
Hoy en día, la que se dedica en cuerpo y alma a la proteínas es Miriam Hayashi, a quien Camargo conoció en Tokio en 1990. Graduada en Farmacia, Hayashi trabajaba en el área de investigación de drogas anticancerígenas en la filial japonesa de Roche. Tras pasar un año allí, ella ya pensaba regresar a Brasil. Miriam está en el Butantan desde 1993, y trabaja con la endoA y la endoB por medio de la biología molecular, complementando aquello que había sido hecho antes.Fue precisamente Miriam quien secuenció la endoA, formada por 345 unidades -o aminoácidos. Ella también confirmó la importancia de dicha proteína, mediante un experimento realizado con un embrión de rana africana (Xenopus laevis). En cuatro de las ocho células de ese embrión – aquéllas que formarán el lado derecho o el izquierdo, mientras que las otras cuatro formarán el lado opuesto del cuerpo-, Miriam aplicó una dosis alta del gen que induce la producción de esa proteína. Hubo una deformación del ojo y del cerebro de los renacuajos, pero únicamente del lado en el que la proteína apareció en exceso, indicando así que cualquier desequilibrio en su cantidad puede ser perjudicial.

Eran evidencias importantes, pero llegaban aparejadas a una decepción. Ni bien concluyó el experimento, al final del año 2000, Miriam leyó en Neuron un artículo de investigadores estadounidenses que se quedaron con el mérito del descubrimiento, debido a que publicaron primero los mismos resultados a los cuales había llegado meses antes. Pero eso no fue lo suficiente como para amilanarla. Al margen de su objeto de estudio, ella parece haber heredado de Camargo el placer de apostar a favor de sus propios caminos.

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