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Los ecos de la separación

El estrés que ocasionan las esporádicas ausencias de la madre durante los días posteriores al parto lesiona el cerebro en animales de laboratorio y provoca infertilidad en las crías

Nadie duda de que el estrés excesivo puede comprometer el desempeño sexual y las funciones reproductivas. Pero, ¿quién sospecharía que la presión psicológica ocasionada por el hecho de permanecer por apenas dos minutos por día lejos de la madre durante los diez primeros días posteriores al parto fuese tan intensa, a punto tal de causar daños cerebrales irreversibles en un ratón recién nacido? Y más aún: ¿quién podría creer que estas lesiones nerviosas surgidas en la más tierna infancia podrían desencadenar un cuadro de infertilidad en una buena cantidad de estos animales durante su vida adulta, cuadro éste caracterizado por la reducción de la libido, alteraciones hormonales y dificultad para ovular en las hembras y de producir espermatozoides en los machos?

Investigadores de los estados de São Paulo y Río Grande do Sul, que trabajan conjuntamente en un proyecto temático apoyado por la FAPESP, no solamente creyeron en esta hipótesis sino que ahora la van a defender públicamente en un artículo que aparecerá publicado en la edición de octubre de la revista científica estadounidense Behavioral Neuroscience. En dicho estudio, este equipo muestra que roedores que fueron momentáneamente separados de la madre inmediatamente después del nacimiento presentaron en la fase adulta una reducción del orden del 30% del número de células nerviosas de una pequeña región del cerebro llamada locus coeruleus.

Clásicamente vinculada a la respuesta al estrés, tal estructura nerviosa empezó más recientemente a ser relacionada con el comportamiento sexual y el funcionamiento del sistema reproductor. Aparentemente, la causa de la disminución de la cantidad de neuronas en ellocus coeruleus radicó precisamente en los 20 minutos que dichos animales permanecieron separados de su madre durante los primeros días de su vida.En un segundo trabajo, con resultados todavía preliminares y aún no publicados en revistas científicas, los investigadores constataron una reducción significativa de la cantidad de neuronas en otra estructura cerebral involucrada en la respuesta al estrés y en el proceso reproductivo: el núcleo paraventricular.

“El estrés durante el período neonatal produce marcas indelebles y estables en algunas áreas específicas del sistema nervioso central, que a su vez ocasionan cambios en el comportamiento sexual y la capacidad reproductiva fase la vida adulta”, explica la fisióloga Janete Anselmo-Franci, de la Universidad de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto, coordinadora del proyecto temático y una gran estudiosa del papel del locus coeruleus en el sistema reproductor femenino. “No son alteraciones generalizadas en todas las áreas cerebrales, sino daños en regiones específicas”, comenta el fisiólogo Aldo Lucion, de la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS), que encabeza el núcleo – gaúcho – vinculado al proyecto. El locus coeruleus y el núcleo paraventricular no son estructuras exclusivas de los roedores; también están presentes en otros mamíferos y en el ser humano.

Lejos de la madre
La pérdida de células nerviosas en las referidas áreas cerebrales se registró en ratones recién nacidos que fueron sometidos a un tipo de intervención llamada en la jerga técnica manipulación neonatal. Para los neófitos, tal expresión remite erróneamente a la idea de que las crías fueron literalmente lastimadas o maltratadas luego del parto, lo que explicaría su alto grado de estrés y las lesiones cerebrales permanentes manifestadas más tarde. Pero la expresión no significa precisamente eso.

La manipulación neonatal – una forma de provocar estrés usada en experimentos con ratas desde la década del 50 – se caracteriza por la interrupción momentánea y a simple vista casi inofensiva de la estrecha convivencia entre madre e hijo, que se establece durante los días siguientes al nacimiento. La intervención de los investigadores se limitó por lo tanto al gesto de separar a los hijos de la madre durante dos minutos cada 24 horas. Durante esos 120 segundos diarios que permanecieron lejos de la madre, los ratoncitos quedaron cómodamente alojados en las manos enguantadas de un investigador. Tal procedimiento se repitió entre el primero y el décimo día de vida de los ratoncitos, lapso que comprende la parte más crítica del período neonatal de los roedores.

Los efectos de la manipulación neonatal son casi instantáneos y persisten o incluso se agravan con correr del tiempo. Al undécimo día de vida de los animales, sólo 24 horas después de haber terminado el experimento, es posible registrar una reducción relevante de la cantidad de neuronas en las dos áreas cerebrales estudiadas. Cuando los ratones ingresan a su fase adulta, las lesiones continúan allí, en ocasiones en forma aún más severa, un indicio de que el estrago en puntos del sistema nervioso central será perenne. Los daños se manifiestan tanto en animales del sexo masculino como femenino, aunque presenten mayor magnitud en las hembras.

Esto quizás se deba a la sospecha de que su sistema reproductivo – en particular el proceso de ovulación – es más dependiente de la actuación dellocus coeruleus , la estructura nerviosa estudiada con mayor detalle en el marco de este proyecto. Debido a que la rata tiene un ciclo ovárico bastante semejante al de la mujer, con el mismo perfil de hormonas sexuales implicadas en este proceso, es a menudo usada en estudios cuyo foco es la reproducción femenina. Su patrón de ovulación también es espontáneo y regular – con la diferencia de que su ciclo completo dura apenas 4 ó 5 días, mientras que el de la mujer demora en promedio 28 días. “En las ratas podemos observar los mismos fenómenos que se observan en las mujeres en forma más rápida”, dice Janete.

Las ratas nacen con alrededor de 1.500 neuronas en esa estructura, un centro nervioso del tronco cerebral no muy distante de la medula espinal, que en el ser humano es pigmentado (de allí el nombre locus coeruleus, que en latín quiere decir núcleo celeste). Cuando las hembras no son sometidas al proceso de estrés derivado de la manipulación neonatal, con el correr del tiempo se produce un leve aumento de la cantidad de neuronas en dicho local. Se llega a registrar en la ratas 1.800 células nerviosas en el locus coeruleus en la fase adulta, es decir, con 90 días de vida.

En cambio, en las ratas estresadas, que fueron privadas del contacto materno durante algunos minutos al comienzo del período neonatal, se registran en su undécimo día de vida – al cabo de un día del termino de la manipulación – 970 neuronas en el locus coeruleus . Un tercio menos que al momento de su nacimiento. “Todavía no se sabe qué es lo que causa la muerte de esas células nerviosas”, afirma Lucion. Y lo peor es que esa cantidad de neuronas prácticamente no se incrementa cuando las hembras ingresan a la fase adulta. Al margen de constatar la pérdida de neuronas, los investigadores midieron otro parámetro que muestra la retracción del locus coeruleus en las hembras.

En la fase adulta el volumen de esa estructura en ratas que habían sido sometidas a estrés en el período neonatal era casi un 25% menor que el verificado en hembras que no habían sido manipuladas (0,037 milímetros cúbicos frente a 0,050 milímetros cúbicos). En los machos sucede prácticamente lo mismo: tanto el número de neuronas como el volumen del locus coeruleus se ven reducidos.

Las lesiones cerebrales producto del estrés durante el período neonatal, que causan un desorden en la liberación de hormonas sexuales, repercuten directamente sobre el interés sexual y sobre la capacidad de procreación. Desde el punto de vista comportamental, se detectan menos ganas de concretar el acto reproductivo. “Los machos casi no persiguen a las hembras en la época de ovulación, montan menos a sus parejas, eyaculan poco y su producción de espermatozoides disminuye”, dice Lucion. Las hembras, el foco de estudio principal de los trabajos, también obran fuera del patrón normal. Durante el celo, casi no hacen la lordosis, un movimiento destinado la estimular la penetración del macho, caracterizado por el empinamiento de la parte trasera y la exposición de sus genitales. “La mayoría de las hembras no ovula y las dos terceras partes de ellas no logran quedar preñadas”, afirma Lucion, de la UFRGS.

Sería temerario especular, en un ejercicio de simple transposición mecánica, que los daños cerebrales verificados en los animales – y los problemas sexuales y reproductivos derivados de estas lesiones – también ocurran en bebés humanos que por algún motivo no hayan recibido la debida atención de sus madres o de alguien que represente a la figura materna durante los primeros días o meses de vida. Aunque haya muchas semejanzas entre el sistema nervioso central de los ratones y el del ser humano, existen también diferencias que no deben soslayarse.

En estos trabajos, que procuran mapear el impacto de un estímulo estresante en los recién nacidos, como los del equipo USP-UFRGS, un detalle debe tenerse en cuenta: en el momento del parto el cerebro de un ratoncito que acaba de llegar al mundo se encuentra en una etapa de formación más atrasada que el cerebro de un ser humano recién nacido. En esa fase de desarrollo, su vulnerabilidad a las agresiones externas como evento estresante, es teóricamente mayor que en el caso de la vulnerabilidad presentada por las neuronas de un bebé en el período neonatal.

A pesar de ello, y aunque no deja de ser peligrosa, la comparación entre el ser humano y el roedor está lejos de carecer de lógica. Al fin y al cabo, mucho de lo que se sabe sobre la fisiología de nuestra especie – en ella incluida el área de la reproducción, un punto clave de los estudios aquí tratados – es el resultado de las observaciones realizadas previamente en otros mamíferos. Por tal motivo una de las líneas de estudio de los investigadores paulistas y – gaúchos – procura medir los posibles efectos negativos de la poca interacción entre las madres con depresión postparto y sus hijos recién nacidos, una situación que puede guardar alguna similitud con el experimento de manipulación neonatal llevado a cabo con ratones.

Los resultados de estos trabajos demuestran que la carencia de contacto físico entre madre e hijo y de otras formas más sutiles de interacción pueden ser factores de estrés en los niños. “Incluso el escaso intercambio de miradas entre la madre y el bebé puede tener ese efecto”, dice Lucion. ¿Esto sería exagerado? Para nada. La psiquiatra Gisele Manfro, de la UFRGS, encontró elevados índices de cortisol, una hormona esteroide que funciona como un marcador de estrés, en la saliva de bebés hijos de madres que sufrían depresión postparto, por ejemplo.

En otras palabras, esto quiere decir que existen indicios sólidos de que la falta de atención materna parece ejercer una determinada presión psicológica sobre el recién nacido. Esto parece estar claro. Pero, de allí a afirmar que ese estrés, a ejemplo de lo ocurre con los ratones separados de la madre durante el período neonatal, puede provocar pequeñas lesiones en ciertas regiones del cerebro y causar infertilidad en la vida adulta hay una enorme distancia. “Establecer este tipo de relación en seres humanos es muy difícil y requeriría décadas de estudios”, comenta Janete. “Lo que podemos decir es que nuestros trabajos refuerzan la hipótesis de que las dificultades de reproducción de algunas parejas, en especial en las mujeres, pueden ser producto de un estado psíquico del presente o incluso del pasado.”

Para entender las amplias implicaciones derivadas de la pérdida de neuronas en el locus coeruleus es necesario comprender el rol desempeñado por esta pequeña estructura cerebral en el mantenimiento del comportamiento sexual y de la capacidad reproductiva de los ratones. Con sus 1.800 neuronas, el locus coeruleus es el principal núcleo noradrenérgico del cerebro. Tal término se usa para designar a un grupo de neuronas que, cuando es estimulado, libera noradrenalina, una sustancia íntimamente ligada a conceptos tales como los de miedo y estrés.

La noradrenalina, debido a su acción como hormona en el torrente sanguíneo y como neurotransmisor en el cerebro, en donde juntamente con otras sustancias intermedia el intercambio de mensajes químicos entre las neuronas, es objeto de muchos estudios relacionados con el papel del sistema nervioso central en la reproducción. “En las hembras, la presencia de la noradrenalina es de vital importancia para que se dé un pico de secreción de la hormona luteinizante (LH) en la glándula hipófisis”, explica el endocrinólogo Celso Rodrigues Franci, de la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão Preto, otro participante del proyecto temático. “Sin ese pico no hay ovulación.”

De acuerdo con Janete, esta función del locus coeruleus en calidad de estimulador del pico de LH que antecede y desencadena la ovulación fue demostrada por primera vez por ella y por José Antunes Rodrigues, también de la USP de Ribeirão Preto, en 1985, en la revista Neuroendocrinology. De allí en adelante, tal efecto ha sido confirmado por su equipo en varios trabajos publicados en los últimos años en revistas internacionales. En la revista Brain Research, entre 1997 y 2002 los brasileños publicaron tres artículos referentes al papel del locus coeruleus.

El mecanismo de acción de ese núcleo noradrenérgico – por lo tanto, de una región del cerebro – sobre la capacidad reproductiva femenina es bastante complejo. La ovulación solamente ocurre si se mantiene una sucesión de eventos y estímulos hormonales sincronizados, que a su vez coordinan una serie de acciones y reacciones en el organismo. Desde la década del 30 se sabe que las hormonas sexuales producidas por el ovario – estrógeno y progesterona – inhiben la secreción de LH por parte de la hipófisis durante la mayor parte del ciclo menstrual.

Ése es el principio básico de acción de las píldoras anticonceptivas que empezaron a utilizarse internacionalmente en la década del 60. No obstante, la literatura científica posteriormente demostró que, paradójicamente, en medio al ciclo menstrual, más o menos al décimocuarto día, eran absolutamente necesarios aumentos en la secreción de esas hormonas para desencadenar el pico de LH y, por consiguiente, derivar en la ovulación. Es decir que comenzó a quedar claro que de acuerdo con la fase del ciclo menstrual la presencia de las hormonas sexuales puede tener efectos opuestos: ora inhibe la liberación de la hormona luteinizante, ora la estimula. Como se sabe, sin la existencia del pico de producción de LH no hay ovulación.

Aún hoy en día esta contradictoria dualidad de funciones de las hormonas sexuales sobre la ovulación no es muy bien comprendida por los estudiosos. Muchos investigadores intentan descubrir interacciones entre estas hormonas y estructuras cerebrales que pueden ser decisivas para que se produzca la ovulación, por ejemplo. En esta línea de investigación, el grupo de Ribeirão Preto empezó a sospechar que el locus coeruleus podría estar relacionado con el circuito cerebral que actúa sobre la ovulación cuando años atrás lesionó ese grupo de neuronas en ratas adultas y observó los efectos derivados de tal procedimiento.

“Vimos que las hembras no ovulaban”, afirma Janete. Luego de realizar una serie de experimentos, algunos de los cuales muy recientes y con resultados aún no publicados, el grupo de la USP formuló un modelo que intenta dar cuenta del orden de eventos que originan la ovulación.De una manera esquemática, el modelo puede resumirse así: durante el período previo a la ovulación del ciclo menstrual, la forma más común y activa de estrógeno, llamada estradiol, es segregada por el ovario y comienza a actuar en las células nerviosas del locus coeruleus, induciéndolo a efectuar la síntesis de receptores de progesterona, otra importante hormona sexual producida por el ovario.

En un segundo momento, el folículo ovárico maduro, que contiene el óvulo listo para su expulsión, empieza a segregar progesterona. Tal hormona se une entonces a sus receptores ubicados en el locus coeruleus, donde estimulará la secreción de noradrenalina. Este neurotransmisor acciona a un grupo de neuronas que producen la hormona liberadora de LH, llamada LHRH. La presencia de la hormona LHRH, por su parte, es la señal clave para que la hipófisis acelere la secreción de la hormona luteinizante. Y ésta, cuando alcanza su pico de liberación estimula por último la ovulación. “Nuestro modelo difiere de los otros porque sustenta la idea de que la progesterona activa el locus coeruleus y esta estructura es la que acciona al grupo neuronal LHRH”, comenta Janete. “Antes se creía que el estrógeno y la progesterona actuasen directamente sobre el LHRH.”

El embarazo en mujeres atletas
Empero, no llega a ser del todo sorprendente el verificar que una forma de estrés, como la provocada por la manipulación neonatal en ratas, sea capaz de desordenar la producción de hormonas e influir decisivamente en el desempeño sexual y reproductivo. Algunos estudios muestran que gran parte de las mujeres atletas sometidas diariamente a una gran presión psicológica en los entrenamientos y competencias en procura de lograr buenos resultados, presenta un ciclo ovulatorio irregular.

Estas deportistas, aunque aparentemente son personas sanas, quedar embarazadas puede llegar a convertirse en una tarea más difícil que para la mayoría de la población femenina. “Lo mismo puede suceder con las azafatas que trabajan en vuelos largos, intercontinentales, que viven cambiando de huso horario”, comenta el endocrinólogo Franci. En estos casos, ciertos especialistas creen que la ovulación no se produce debido al estrés, y éste puede derivar en un exceso de noradrenalina o de otras sustancias que intermedian circuitos neurales relacionados con la secreción de LH. Sería una situación inversa a la de las ratas con lesiones en el locus coeruleus, que no ovulaban debido a la escasez de ese neurotransmisor.

En una jugadora de voley o básquet, la presión psicológica por lograr buenos resultados, aliada a una agotadora carga de ejercicios, estimularía más de lo necesario – y en un momento inadecuado – el locus coeruleus, que arrojaría desenfrenadamente noradrenalina al cerebro. Como resultado de ello se produciría una avería en la ovulación, por exceso de neurotransmisores. Por ahora esta idea es tan solo una hipótesis, y no un hecho totalmente comprobado. Pero algunos la sustentan.

“Tanto la falta como el exceso de noradrealina alteran el pico de la hormona luteinizante, que es imprescindible para que se produzca la ovulación”, afirma Janete. “Muchas veces una atleta solamente logra quedar embarazada cuando detiene su actividad deportiva y entonces su ciclo hormonal vuelve a ser normal”. Como cualquier cosa puede ser un factor de estrés (una herida, una enfermedad, una preocupación cualquiera), el ajetreo cotidiano y las preocupaciones de la vida moderna pueden estar detrás de algunos casos no explicados de infertilidad humana.

Una esperanza para cuando la leche se acabe

La madre de un bebé recién nacido atraviesa una situación de estrés – choca con el auto, o fallece un pariente cercano – y entonces se queda sin leche. Todos ya hemos oído una historia así referente al impacto de un evento negativo sobre el amamantamiento. De tan frecuente que es esta situación se ha convertido en objeto de estudios que intentan entender los mecanismos implicados en la interrupción de la producción de leche materna. Para ello los científicos estudian los procesos de regulación de la secreción de prolactina, la hormona que controla la producción de leche. Los lactantes precisan mantener niveles altos de prolactina para que la producción de leche no se interrumpa.

De alguna manera, el estrés hace caer la concentración de prolactina, que en los lactantes es normalmente alta, y dificulta el amamantamiento. Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto y de la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS) han dado un paso significativo para lograr una mejor comprensión de este mecanismo. Vieron que al bloquear la acción de otra hormona – la angiotensina II, más conocida por su acción de constricción de los vasos sanguíneos, con impactos sobre la presión arterial – en un punto específico del cerebro de ratas lactantes que habían sido estresadas, evita una probable reducción de la producción de prolactina ocasionada por un trauma psicológico.

Tal efecto, que puede ser benéfico para la producción de leche, se obtuvo por medio de una inyección de un antihipertensivo en el núcleo arqueado del hipotálamo, una región del cerebro que controla la secreción de prolactina. “Estos resultados confirman, en un modelo fisiológico, el papel de la angiotensina II en la inhibición de la prolactina”, afirma Gilberto Sanvitto, del Instituto de Ciencias Básicas de la Salud de la UFRGS, que realizó este procedimiento en roedores.

Desde la década del 60 existen evidencias que muestran que el estrés crónico o agudo produce un aumento de la concentración de la hormona angiotensina II en la sangre y en el cerebro. Este incremento, según creen los investigadores, es uno de los factores que hacen que la concentración de prolactina caiga, lo que llevaría a una inhibición de la producción de leche. Por lo tanto, en teoría, el empleo de un antihipertensivo, como se hizo experimentalmente con las ratas, lograría impedir el efecto negativo para la lactancia del exceso de angiotensina II ocasionado por el estrés.

“El bloqueo de la acción en el cerebro de la angiotensina II es una posibilidad para resolver el problema de la falta de leche materna producto del estrés”, dice Janete Anselmo-Franci, de la USP de Ribeirão Preto. Pese a los resultados prometedores en animales, tal procedimiento aún se encuentra en fase de prueba y su uso no es recomendado en la clínica médica en seres humanos.

El Proyecto
Sistema Reproductor Femenino: Control Neuroendócrino y Efectos del Estrés (01/04858-2); Modalidad: Proyecto Temático; Coordinadora: Janete Aparecida Anselmo-Franci/ Facultad de Odontología de Ribeirão Preto/USP; Inversión: R$ 1.056.714,56

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