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Ciencia

Por la mínima diferencia

Unos pocos genes serían los responsables de la agresividad de determinados tipos de cáncer

Era una paradoja perturbadora. Dos tumores derivados de tejidos conectivos del cerebro tenían grados de agresividad diametralmente opuestos -uno era casi benigno, de crecimiento lento y restringido, y el otro muy invasivo, de rápida y generalizada expansión. Pero el patrón de expresión (de actuación) de sus genes, en lugar de ser bastante diferente, tal como podría en un principio pensarse, era sumamente parecido. Este dato podía ser un indicio de que la capacidad de se esparcirse por tejidos sanos, tan significativa en las formas más malignas de cáncer, estaba vinculada al funcionamiento de un número reducido de genes. Para corroborar tal hipótesis, investigadores del programa Genoma Clínico del Cáncer, financiado por la FAPESP y el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, chequearon aproximadamente 20 mil genes humanos, y las dos terceras partes del total de la especie reaccionaban al entrar en contacto con los dos tipos de tumor. El comportamiento de este conjunto de genes, quese encontraba depositado en una lámina especial de vidrio denominada técnicamente microarray, fue monitoreado en nueve comparaciones distintas entre los dos tipos de tumores.

Los resultados de este experimento -llevado a cabo en un laboratorio del Instituto de Enseñanza e Investigación Albert Einstein, dependiente del Hospital Albert Einstein de São Paulo, que recientemente se asoció al Genoma Clínico aportando recursos propios- reforzaron la sospecha inicial de los científicos. Solamente 110 genes funcionaron de manera significativamente diferente en los dos tumores: 45 se expresaron más en los astrocitomas de grado I, el tipo más leve de cáncer, y 65 en los gliobastomas (astrocitomas de grado IV), la forma más devastadora de tumor. Curiosamente, el 27% de los genes más activos en los tumores más graves están íntimamente relacionados con la capacidad de las células se reproducirse, un mecanismo imprescindible para la propagación de la enfermedad. “Ahora necesitamos confirmar estos datos mediante el empleo de otras metodologías”, dice Marco Antonio Zago, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo, coordinador del Genona Clínico del Cáncer. “Y distinguir en qué genes su mayor expresión es la causa y no una consecuencia de la gran invasividad de los gliobastomas.”

Nueve tipos de tumores
Los análisis de expresión de genes realizados en tumores de cerebro forman parte de un estudio piloto del Genoma Clínico. Su objetivo central era chequear las metodologías que se emplearán en el marco del programa. Para tal fin, tan solo tres de los nueve tipos de tumores que serán enfocados por el Genoma Clínico fueron objeto de estos trabajos iniciales, realizados por una red de cinco laboratorios de biología molecular con el apoyo de dos centros de bioinformática. Al margen de trabajar con muestras de tumores de cerebro, el estudio piloto midió el funcionamiento de grupos de genes en células con cáncer (y sanas) retiradas de la laringe y del colon. “Pero, por ahora, solamente hemos tenido resultados expresivos con tumores de cerebro”, afirma Zago. El Genoma Clínico, que se inició hace dos años, trabaja con muestras de tumores que se forman en nueve órganos o tejidos diferentes del cuerpo humano: el estómago, el esófago, los huesos y la medula ósea, además del cerebro, la cabeza y el cuello y el colon-recto.

Con un presupuesto estimado en un millón de dólares, solventado en porcentajes iguales por la FAPESP y el Instituto Ludwig, el programa investiga si diferencias significativas en el funcionamiento de un gen o de un conjunto de genes, en células con cáncer y en los respectivos tejidos sanos pueden suministrar informaciones útiles para el diagnóstico o el tratamiento de la enfermedad. “Pretendemos investigar si estos cambios de expresión se correlacionan con ciertos parámetros clínicos de los enfermos, tales como sobrevida, respuesta a los tratamientos y propensión a la metástases (la propagación del tumor hacia otros tejidos)”, explica Zago. No es que la meta del programa sea desarrollar dispendiosos análisis genéticos para su aplicación directamente en los pacientes con cáncer, para prever así la evolución de la enfermedad u orientar acerca de la mejor forma de tratamiento. El objetivo es relacionar el comportamiento de los genes en los tejidos tumorales con las alteraciones en los parámetros fisiológicos de los pacientes, tales como la producción de proteínas y antígenos (aquellas sustancias reconocidas como potencialmente agresivas por parte del sistema inmunológico). La ventaja de este abordaje consiste en que pruebas sencillas y baratas podrían usarse para detectar esas alteraciones fisiológicas. En países como Brasil, de nada serviría desarrollar procedimientos demasiado caros y complejos, que difícilmente entrarían en la rutina clínica de los hospitales públicos. Además, esas proteínas y antígenos constituyen potenciales blancos para el desarrollo de nuevos tratamientos.

La forma en que el Genoma Clínico estudia el comportamiento de genes de tumores es innovadora, puesto que reúne a un variado equipo de especialistas e instituciones para lograr sus objetivos. Pese a su nombre, que remete al área de genética, este programa no es llevado adelante únicamente por biólogos moleculares. La mayoría de sus participantes son clínicos, cirujanos, epidemiólogos y patológos, que están cotidianamente en contacto con pacientes con cáncer. Estos médicos pertenecen a 19 grupos de investigación clínica de hospitales y universidades paulistas. Su papel es de fundamental importancia para el armado de una estructura de datos primarios que serán usados a lo largo de todo el programa en una serie de estudios. Esta estructura se asienta sobre dos pilares: muestras de buena calidad de los nueve tipos de tumores (y de sus respectivos tejidos sanos) y un detallado perfil epidemiológico de los pacientes y personas sanas que suministran esos tejidos. Hasta el pasado mes de diciembre, el Genoma Clínico contabilizaba muestras de 1.124 pacientes con tumores y 793 de personas sanas, los llamados casos control.

Este material biológico constituye la materia prima para la ejecución de los estudios sobre expresión de genes en tumores que ahora empiezan a ser ejecutados por los biólogos moleculares del programa. Asimismo, los clínicos y los cirujanos son capaces de formular cuestiones relevantes sobre el comportamiento de las enfermedades, que pueden ser respondidas a través de los análisis moleculares. “El Genoma Clínico construyó un puente entre los investigadores de laboratorio y los clínicos y cirujanos que trabajan en los hospitales”, afirma Marcos Brasilino de Carvalho, oncólogo especializado en cirugía de cabeza y cuello del Hospital Heliópolis de la capital paulista. “Les presentamos a los enfermos de cáncer y ellos nos muestran los genes y los cromosomas”. Carvalho, que es coordinador de uno de los 19 grupos que enviaron muestras de células con cáncer y sanas al programa, juntamente con su equipo, han suministrado material celular retirado de alrededor de 150 pacientes con cáncer de cabeza y cuello. “El Genoma Clínico fue un aliciente para la investigación en el área”, dice el neurólogo Alberto Alain Gabbai, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), cuyo grupo de investigación ha suministrado muestras de 40 tumores de cerebro extraídos de pacientes.

Para asegurar la calidad y la homogeneidad de las muestras de tejido sano y con cáncer, el programa puso énfasis en la estandarización de los procedimientos puestos en práctica durante la colecta de material biológico. En las cirugías para la extirpación de tumores, por ejemplo, había siempre un patólogo en el quirófano. Este especialista se encargaba de asegurar la pureza de la muestra del tumor que sería enviada al Genoma Clínico. Otra tarea del patólogo consiste en clasificar las características básicas de los tumores (tipo de cáncer, su grado de evolución y su invasividad). “A veces el cirujano retira unos 20 centímetros de tejido, pero solamente unos 3 centímetros son células de cáncer adecuadas para su análisis”, explica Venancio Alves, de la Facultad de Medicina de la USP, coordinador de la parte de patología del programa. “Compete entonces a alguien de nuestra área separar los tejidos sanos de aquéllos que realmente presentan el tumor.”

En tanto, de nada serviría todo este esfuerzo para obtener un material biológico de calidad si no hubiera un banco de datos informatizado accesible para los participantes del programa, que asegure la obtención de información actualizada y confiable sobre los pacientes (y casos control) que le han suministrado casi dos mil muestras de tejido al programa. De esta forma, es posible saber en detalle el perfil clínico y los datos generales de todas estas personas. “Periódicamente realizamos chequeos en parte de nuestras informaciones”, afirma Victor Wünsch Filho, de la Facultad de Salud Pública de la USP, coordinador del sector de epidemiología del Genoma Clínico.

“Solo así podremos llevar adelante grandes estudios epidemiológicos sobre el cáncer.” Programas de computadora auxilian a los investigadores en esta tarea, apuntando automáticamente datos extraños que puedan existir en las fichas de los pacientes. Por ejemplo: si en el formulario online de un enfermo de cáncer consta la información de que éste empezó a fumar cuando tenía menos de 10 años de edad, el programa informa a los investigadores sobre el carácter dudoso de tal dato. Con ese alerta, el grupo que entrevistó a ese paciente se encarga de cerciorarse acerca de la veracidad de tal información. “Este sistema online constituye un gran avance”, comenta Wilson Silva Jr., uno de los responsables del área de bioinformática del programa. “Con éste también disponemos de una herramienta poderosa para seguir la evolución de los tumores y establecer relaciones entre el perfil de la enfermedad, la carga genética y los factores ambientales y comportamentales de los pacientes.”

El Proyecto
Genoma Clínico del Cáncer
Modalidad
Programa Genoma Clínico
Coordinador
Marco Antonio Zago – FMRP
Inversión
US$ 1 millón

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