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Ciencia

Para preservar los recuerdos

Nuevos compuestos mitigan los daños ocasionados por la enfermedad de Alzheimer

A partir del nacimiento, el cerebro humano se encoge un poquito cada día, debido a la muerte de casi 400 mil células nerviosas que no se reponen. Es una tasa normal que, sin que se la note, consume 10 mil millones de dichas células, conocidas como neuronas, hasta el final de la vida. Esta pérdida, común en el envejecimiento normal, se hace más patente cuando se instala en el organismo una enfermedad tan disimulada como cruel: el Alzheimer, que acelera brutalmente la muerte de las células del sistema nervioso.

Esta devastadora enfermedad se anuncia de manera sutil bajo la forma de pequeños olvidos, como el hecho de no acordarse del lugar donde se dejaron los anteojos o las llaves del coche, pero que, en cuestión de años, puede llevar a una persona todavía productiva a los 70 años a perder progresivamente su capacidad intelectual y a exhibir niveles de habilidad similares a los de un bebé recién nacido -la persona se vuelve incapaz de caminar, de alimentarse por sí sola, de reconocer a sus familiares y amigos e incluso de hablar.

Esta afección, descrita en 1906 por el médico alemán Alois Alzheimer, afecta al 5% de los hombres y al 6% de las mujeres de más de 60 años -de un total de 40 millones de personas que la padecen en el mundo, de las cuales de 1,5 millones están en Brasil-, y aún hoy no tiene cura. Hasta el año pasado, los únicos medicamentos disponibles para el tratamiento del mal, que destruye de manera progresiva el sistema nervioso central, actuaban únicamente como paliativos: ayudaban a reducir temporalmente la pérdida de memoria, pero sin evitar la eliminación de neuronas.

Sin embargo, algunos estudios recientes apuntan el surgimiento de compuestos que tienen una acción complementaria, capaces de disminuir o incluso de impedir la muerte de las células nerviosas. Y una parte importante de este progreso se debe al trabajo de investigadores brasileños. En la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), el equipo del bioquímico Sérgio Teixeira Ferreira identificó en los últimos tres años nueve sustancias -algunas de éstas producidas por el propio organismo, como la melatonina y la taurina- que en pruebas de laboratorio han retrasado o incluso han bloqueado la eliminación de neuronas.

En la Universidad Estadual Paulista (Unesp) de Araraquara (interior de São Paulo), el equipo de la farmacéutica Vanderlan da Silva Bolzani extrajo de la especie Senna spectabilis -un árbol que mide hasta 6 metros de altura, con hojas verdes pequeñas y flores de color amarillo oro, conocido como mucuteno o vainillo- una sustancia denominada spectalina, cuyos derivados actúan contra el Alzheimer.

Más acetilcolina
Aunque no impiden la muerte de las células nerviosas, tres compuestos derivados de la spectalina impiden la destrucción de una sustancia que se encarga de llevar a cabo la comunicación entre las neuronas -el neurotransmisor acetilcolina, asociado a la formación de la memoria-, incrementando su cantidad en el sistema nervioso. La ventaja radica en que estos compuestos no son tóxicos como la tacrina y la rivastigmina, dos medicamentos aún empleados en el combate contra los daños ocasionados por el mal de Alzheimer. Como actúan sobre la enzima que degrada a la acetilcolina, estos compuestos pueden también auxiliar en el tratamiento de otras enfermedades neurológicas como el mal de Parkinson.

“El Alzheimer es una enfermedad compleja, cuyo tratamiento requerirá el uso de estrategias múltiples. No creo que la dominemos con un solo medicamento”, dice Ferreira, coordinador del equipo que en los últimos dos años descubrió el papel protector de la taurina y reveló de qué manera este compuesto y la hormona melatonina evitan la destrucción de las neuronas: ambos combaten la acción tóxica disparada por una molécula fabricada en grandes cantidades en el cerebro de las personas con Alzheimer, el péptido beta-amiloide.

En el estudio más reciente, publicado el mes pasado en el Faseb Journal, la revista de la Federación Americana de Sociedades de Biología Experimental, el equipo de Río de Janeiro constató que la taurina, un aminoácido encontrado en general en grandes cantidades en el sistema nervioso, revierte el desequilibrio químico característico de esta enfermedad. Es un efecto similar al que se obtiene con la memantina -un compuesto cuyo uso contra el Alzheimer fue autorizado en 2003 en Europa y recién este año en Estados Unidos-, que funciona empero de manera distinta.

La taurina, esencial para la absorción de grasas en el intestino, funciona en el sistema nervioso como un antídoto contra los efectos del péptido beta-amiloide, que en bajísimas cantidades aparentemente estimula el crecimiento de las neuronas. Pero en el Alzheimer, su producción escapa de control y genera daños que afectan a millares de células nerviosas. Generado por la degradación anormal de una proteína importante para el funcionamiento de las neuronas -la proteína precursora de amiloide o simplemente APP, por su sigla en inglés-, el péptido beta-amiloide se une a otras moléculas iguales a sí en el exterior de las células.

De dicha unión surgen inicialmente agregados cuasi esféricos: los oligómeros, y en una fase siguiente, largos cordones conocidos como fibras amiloides. En contacto con la superficie externa de las células nerviosas, las fibras de beta-amiloide se conectan a varias proteínas, y a una de éstas en especial: el receptor de glutamato, asociada al aprendizaje y a la formación de la memoria. Es el comienzo de una reacción fatal: esta conexión provoca la apertura de pequeños canales en las paredes de las neuronas, y permite así la entrada en éstas de iones de calcio, de carga eléctrica positiva. Esa andanada de partículas positivas altera durante un lapso prolongado la carga eléctrica del interior de las neuronas (normalmente negativa), matándolas.

En vista de este cortocircuito celular, Ferreira decidió ir en busca de compuestos capaces de restablecer el equilibrio de cargas eléctricas de las neuronas y se encontró con la taurina, un aminoácido que es uno de los componentes de las bebidas energéticas que están de moda en los últimos años. Estudios realizados en otros países sugerían ya anteriormente que la taurina se unía a otro tipo de proteína de la superficie de las neuronas: los receptores del ácido gama aminobutírico (Gaba) que regulan en ingreso a la célula de las partículas de carga eléctrica negativa, los iones cloruro.

El grupo de Río decidió ver si se corroboraban en la práctica las previsiones teóricas. Con la coordinación de Ferreira, los investigadores Paulo Louzada, Andréa Paula Lima, Dayde Silva, François Noël y Fernando de Mello realizaron una batería de pruebas de laboratorio con neuronas extraídas de la retina de pollitos, cultivadas en pequeñas placas de vidrio.

Y los hallazgos fueron alentadores: los efectos tóxicos del beta-amiloide eliminaron tan solo un 15% de las células nerviosas tratadas con pequeñas dosis de taurina, mientras que el 65% de las neuronas que no recibieron el aminoácido murieron. Esta acción protectora también se observó con el reemplazo de la taurina por una droga utilizada en el combate contra la epilepsia: el fenobarbital, que tiene la desventaja de provocar dependencia y efectos indeseables, tales como somnolencia y confusión mental.

Queda claro entretanto que no se debe salir tomando bebidas energéticas con la expectativa de prevenir el Alzheimer. Urge aún identificar la dosis adecuada y la mejor forma de administrarla mediante una serie de estudios con seres humanos, antes de que el uso de la taurina sea prescrito para combatir esta enfermedad neurológica. Pero, aun así, Ferreira se muestra optimista. “Como la taurina no es tóxica para los seres humanos, será posible iniciar los ensayos clínicos en una escala de tiempo relativamente corta, posiblemente el año que viene”, explica el bioquímico.

Y ésta no es la única alternativa para contrabalancear el desequilibrio de cargas eléctricas generado por el beta-amiloide. En otro artículo, publicado en diciembre de 2003 en Neurotoxicity Research, el equipo de la UFRJ demostró que la melatonina -la hormona responsable por la inducción del sueño, liberada principalmente a la noche por la glándula pineal y vendida en algunos países como suplemento alimentario, es decir, sin receta médica- también evita la muerte de las neuronas, debido a que actúa de manera similar a la taurina.

Ferreira procura también delinear estrategias complementarias que puedan detener el progreso del Alzheimer en otros estadios, antes que el beta-amiloide se conecte a los receptores de glutamato. En colaboración con Fernanda De Felice, Jean-Christophe Houzel, José Garcia-Abreu, Vivaldo Moura Neto y Roberto Lent, el bioquímico de la UFRJ reveló en 2001, también en el Faseb Journal, la existencia de dos compuestos orgánicos -el 2,4-dinitrofenol (DNP) y el 3-nitrofenol (NP)- que impiden la muerte de las neuronas, al bloquear la formación de las fibras beta-amiloide o incluso al deshacerlas una vez formadas.

Hace tres meses, la oficina de patentes de Estados Unidos concedió a la UFRJ la patente de uso de uno de éstos: el 2,4 dinitrofenol. La universidad carioca a su vez concedió la licencia de explotación de la patente al laboratorio farmacéutico nacional Eurofarma, que se apresta a iniciar los análisis de toxicidad de este compuesto en animales. En los próximos meses, el equipo de Río pretende presentar otros cinco compuestos, que han demostrado ser capaces de impedir la formación tanto de las fibras largas de beta-amiloide como de los oligómeros, que, pese a ser menores, son mucho más tóxicos.

Analgésico
Los compuestos identificados por el equipo de Río contarán también con el refuerzo de las moléculas descubiertas por el equipo de la Unesp de Araraquara. Durante los últimos cinco años, el equipo de Vanderlan da Silva Bolzani analizó 1.677 extractos de 709 especies de plantas de la flora paulista, recolectadas en el marco de un proyecto que integra el Biota-FAPESP, un programa abocado al estudio de la biodiversidad del estado de São Paulo. Entre las 150 sustancias aisladas hasta ahora se encuentran la spectalina y sus derivados, que en experimentos en laboratorio y en pruebas con ratones han exhibido acciones bastante específicas.

En el sistema nervioso, dos derivados de la spectalina impiden la eliminación de la acetilcolina y, como consecuencia de ello, mejoran la capacidad de retener información sin interactuar con otras sustancias del sistema nervioso central -un mecanismo similar al de otro compuesto natural que es la galantamina, extraída de la Galanthus nirvalis, una planta de hasta un metro de altura y flores blancas, actualmente empleada en el tratamiento del Alzheimer. En el resto del organismo, las moléculas de la Senna spectabilis funcionan como un poderoso analgésico.

“Pero lo más interesante es que, al margen de mejorar la memoria, los derivados de la spectalina no son tóxicos como la tacrina, el medicamento más utilizado en el tratamiento del Alzheimer”, afirma Vanderlan. Recientemente, el equipo de la Unesp obtuvo el registro provisorio en Brasil de la patente relativa al uso de todos los derivados de la spectalina. En conjunto con dos equipos de la UFRJ -el de Eliezer Barreiros y el de Newton de Castro-, Vanderlan trabaja ahora en el desarrollo de un medicamento a base de derivados de spectalina que pueda probarse en seres humanos.

Los Proyectos
Abordajes Terapéuticos Innovadores en Enfermedades Amiloidogénicas Humanas
Coordinador
Sérgio Teixeira Ferreira – UFRJ
Inversión
US$ 350.000,00 (Howard Hughes Medical Institute)
R$ 310.000,00 (Finep, Fondo Verde-Amarelo y Eurofarma)
R$ 160.000,00 (CNPq)
R$ 72.000, 00 (Faperj)

Conservation and Sustainable Use of the Plant Biodiversity from the Cerrado and the Atlantic Forest: Chemical Diversity and Prospecting for Potencial Drugs
Modalidad
Programa Biota
Coordinador
Vanderlan da Silva Bolzani – Unesp
Inversión
R$ 1.659.568,47 (FAPESP)

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