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Cáncer: esperanzas y desafíos

Los avances en la investigación médica ayudan a salvar muchas vidas, pero la enfermedad sigue siendo un reto para la ciencia

En el Brasil rural de la década de 1930, los recién nacidos tenían una expectativa media de vida de menos de 40 años, y casi la mitad de las muertes se debían a enfermedades infectoparasitarias. De cada 37 defunciones, solamente una correspondía a un enfermo de cáncer. En el Brasil urbano del siglo XXI, siete décadas más tarde, los bebés nacen con una esperanza de vida de 70 años, y menos del 5% de las muertes se aloja en la lista de las afecciones infectoparasitarias. Una de cada ocho defunciones es provocada por tumores malignos.

Hoy en día, el cáncer ha dejado relegadas a segundo plano a todas las causas de muerte, a excepción de los problemas cardiovasculares, especialmente los ataques cardíacos y los derrames que, desde la década de 1960, encabezan las estadísticas de defunciones. En 2002 se registraron alrededor de 400 mil nuevos casos de cáncer y casi 130 mil brasileños murieron en razón de esa enfermedad. Cuatro de cada cinco víctimas fatales tenían más de 50 años, con un leve predominio de bajas entre los varones.

Las muertes ocasionadas por el cáncer representaron un 13,2% de todos los óbitos en el país, casi la mitad del porcentaje de víctimas fatales ocasionadas por problemas del aparato circulatorio. De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer (Inca), un organismo dependiente del Ministerio de Salud con sede en Río de Janeiro, poco más de 2 millones de brasileños murieron a causa de la enfermedad entre 1979 y 2002.

Durante ese período, las tasas ajustadas de mortalidad ocasionada por los ocho principales tipos de cáncer en Brasil, de pulmón, de estómago, de mama, de próstata, de colon y recto, de esófago, las leucemias y el cáncer de cuello del útero, se mantuvieron estables o aumentaron en la mayoría de los casos.

Reducciones significativas en ambos sexos se registraron únicamente en los índices de defunciones referentes al cáncer de estómago, una tendencia también verificada en otros países. “Están aumentando los casos de cáncer de mama, de pulmón en las mujeres y de próstata”, afirma Gulnar Mendonça, coordinadora de Prevención y Vigilancia del Inca.

El incremento del número de muertes no significa que todos los tipos de cáncer permanezcan incurables, tal como mucha gente cree todavía. En el Hospital del Cáncer – A. C. Camargo de São Paulo, uno de los centros nacionales que es referencia en el tratamiento de la enfermedad, por ejemplo, las dos terceras partes de los cerca de 5 mil pacientes atendidos anualmente se curan. Y eso sin tener en cuenta la edad, el sexo, el tipo de tumor o el estadio de la enfermedad de esas personas al momento en que iniciaron el tratamiento.

índices similares pueden encontrarse en los principales centros oncológicos de Brasil y del exterior. En Estados Unidos, donde hay muchas estadísticas, la mitad de los enfermos de cáncer doblegaba a la enfermedad hace 30 años. Hoy en día la tasa media de cura asciende al 63%. Para algunos ha sido un magro progreso, si se lo compara con la reducción del orden del 60% registrada en el número de muertes por infarto o por derrame en idéntico período.

Para otros ha sido un avance para nada desdeñable. Así y todo, hay un obstáculo en la lucha contra el cáncer que continua en pie: el proceso de metástasis, es decir, la diseminación de las células anormales del tumor hacia otras partes del cuerpo, más allá del local original en que éstas aparecieron. “Las metástasis constituyen una divisoria de aguas”, afirma Ricardo Brentani, presidente del Hospital del Cáncer y director de la filial paulista del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer. Contra ellas los recursos terapéuticos son aún limitados, y los pronósticos para los pacientes siguen siendo reservados.

Una epidemia
El cáncer es una epidemia prácticamente en todo el mundo, y anualmente acorta la existencia de 6 millones de individuos, provocando un 12% de las muertes. En Japón y en Australia, la enfermedad responde hoy en día por la mayoría de las defunciones. En Estados Unidos, las muertes derivadas de problemas cardiovasculares ocupan todavía la cima de la lista, aunque su tajada de víctimas ha ido cayendo. La tasa de muertes por cáncer, a su vez, se mantiene estable o está creciendo.

Los años de supervivencia se han incrementado para los pacientes con tumores diagnosticados y tratados en sus estadios iniciales, pero el pronóstico para los casos cuando la enfermedad ya se ha propagado por el organismo prácticamente ha permanecido inalterado. Las perspectivas para los enfermos con metástasis de cáncer de pulmón, de mama, de próstata y colon-recto, los más letales en Estados Unidos, son casi las mismas en la actualidad que hace tres décadas. El mejor pronóstico es el de los pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado: poco más de 30% de éstos sigue vivo por más de cinco años. En el país que es la meca de la ciencia es posible que pronto el cáncer se transforme en el principal verdugo de su población.

Lo propio puede suceder en buena parte del planeta. La incidencia del cáncer aumenta debido a múltiples razones, y algunas de éstas, paradójicamente, están directamente vinculadas con la mejora de las condiciones de salud y de higiene de grandes sectores de la población mundial, y al progreso de la ciencia. La gente vive actualmente mucho más que antaño. “Cuanto más viejo y más desarrollado es un país, mayor es allí el número de muertes por cáncer”, comenta la estadística Marceli de Oliveira Santos, de la coordinación de Vigilancia y Prevención del Inca.

En las últimas décadas la investigación médica ha acumulado un saber impresionante sobre este vasto y diversificado grupo de condiciones clínicas originadas por el crecimiento descontrolado de células en alguna parte del cuerpo, que recibe el nombre genérico de cáncer. Tales avances, sumados a una mayor información sobre la enfermedad entre los legos, han ayudado para la puesta en práctica del diagnóstico precoz en varios tipos de cáncer. Todo esto hace que figuren en las estadísticas más casos y más muertes atribuidas a la enfermedad. Estas son, por así decirlos, las “buenas” causas: los progresos de la humanidad que desgraciadamente favorecen la incidencia del cáncer.

Pero ahora vienen los motivos intrínsecamente perjudiciales. El estilo de vida del hombre moderno lo expone a muchos factores de riesgo que predisponen al cáncer, como el tabaco (el más peligroso de todos), el hecho de tomar sol en exceso, la bebida excesiva y el contacto prolongado con productos químicos potencialmente carcinogénicos o virus. Y esta también la cuestión genética.

“Alrededor del 15% de las causas de cáncer obedece a cuestiones hereditarias”, dice Brentani. Para complicar más aún las cosas, surge una cuestión que causa un cierto malestar y polémica entre los investigadores y oncológos: en las últimas tres décadas, los avances realmente significativos referentes al tratamiento del cáncer fueron más lerdos y más focalizados que aquello que todo el talento, el tiempo y el dinero invertidos en estudios y ensayos clínicos sobre la enfermedad podría hacer suponerse.

“Para los tipos de cáncer más comunes, que matan a mucha gente, como el de pulmón y el de mama, nuestro progreso ha sido prácticamente nulo. Todavía seguimos tratando a los enfermos básicamente de la misma forma que lo hacíamos hace décadas”, afirma el bioquímico Andrew Simpson, del Instituto Ludwig de Nueva York, que vivió varios años en Brasil, donde dirigió proyectos de secuenciamiento genético. “Lo que sí ha habido son avances significativos en el tratamiento de los cánceres pediátricos, los de adolescentes, los linfomas no Hodgkins, las leucemias y algunas formas raras de tumores”. En algunas de esas condiciones, el índice de cura, en este caso entendido como una sobrevida de al menos cinco años sin retorno del tumor, supera el 90%.

Los escépticos dirán que en las últimas décadas pocas novedades de peso se ha sumado al clásico arsenal terapéutico contra el cáncer. Y de hecho: todavía hoy en día, el uso combinado o no de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, el primer procedimiento procura extirpar las células del tumor del organismo, mientras que los otros dos se destinan a exterminarlas, forma la base de apoyo sobre la cual se sostiene casi la totalidad de los tratamientos contra los más variados tipos de cáncer.

Con seguridad no ha aparecido ninguna bala de plata capaz de ponerle fin a la mayoría de los tumores, pero no se debe olvidar que esos tres abordajes han sido perfeccionados paulatinamente, con el fin de hacerlos más efectivos y menos agresivos. La utilización de los transplantes de células madre periféricas de la sangre y de medula ósea ha posibilitado el empleo de dosis más elevadas de quimio o radioterapia contra algunos casos graves de cáncer, por ejemplo. “Antes el tratamiento era más empírico”, afirma el oncólogo Gilberto Schwartsmann, de la Facultad de Medicina de Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS). “Hoy en día podemos implementar abordajes más refinados.”

Han surgido también nuevas familias de tratamientos, que poco a poco van ganando terreno como terapias alternativas o complementarias. Tal es el caso de la inmunoterapia, que al administrar anticuerpos monoclonales o vacunas en los pacientes tiende a reforzar el sistema de defensas del propio organismo, y de tal modo mitigar los efectos colaterales de los abordajes más tradicionales, o incluso atacar directamente a los tumores. En tanto, existen anticuerpos monoclonales como el Herceptin, del laboratorio Roche, que están siendo usados contra algunos tipos agresivos de cáncer de mama.

Y en el Hospital de Clínicas de São Paulo están probando una vacuna génica desarrollada en Brasil con ADN modificado en pacientes con tumores de cabeza y cuello en estadio bastante avanzado, contra los cuales los recursos tradicionales de la oncología no han dado resultados. Otras apuestas de la ciencia contra el cáncer sonlas drogas antiangiogénesis. Estos compuestos tienen el objetivo de cortar la fuente de nutrientes que, vía vasos sanguíneos, abastece a los tumores.

Este tipo de fármacos ha funcionado bien en ratones, pero su desempeño en seres humanos es por ahora decepcionante. La comprensión de los mecanismos biológicos que hacen que un cáncer reincida aun después del empleo de altas dosis de quimioterapia es uno de los objetivos que la ciencia procurar alcanzar con mayor tenacidad. Trabajos recientes, como los de Michael Clarke, de la Universidad de Michigan, sugieren que las células madre tumorales, de crecimiento muy lento y difíciles de matar, serían las responsables de la reaparición de algunas formas de cáncer y de una parte de los fracasos de esa forma de tratamiento.

Con una visión poco optimista sobre la situación de la enfermedad en su país, la revista estadounidense Fortune , una publicación especializada en noticias de economía y negocios, dedicó su portada del 22 de marzo pasado al tema: “Por qué estamos perdiendo la guerra contra el cáncer (y como ganarla)”. Entre los culpabilizados de tan afligente cuadro, la publicación le reserva un lugar destacado a la investigación científica que se hace precisamente en Estados Unidos. De acuerdo con Fortune , una serie de equívocos o ineptitudes han llevado a que la investigación sobre el cáncer reme, reme y reme y lo único que logre es prácticamente mantenerse en el mismo lugar.

La lista es realmente grande: la ciencia ha sido importante hasta ahora para generar conocimiento profundo sobre el cáncer, pero no soluciones; los grupos de investigación trabajan en forma aislada y sin colaboración mutua, y a veces estudian aspectos sumamente específicos de la enfermedad; poca gente estudia el proceso de metástasis que, en última instancia, es el responsable de la muerte de los enfermos; el ratón es un pésimo modelo animal para el estudio del cáncer, pues induce a los científicos a dar por sentadas conclusiones precipitadas o erróneas; las posibles nuevas drogas se ensayan en pacientes en fase terminal, cuando ya ningún otro tratamiento funciona, lo que configura un tipo de experimento condenado a no producir buenos resultados.

Fortune estima que se han canalizado 200 mil millones de dólares hacia las investigaciones sobre el cáncer en Estados Unidos desde 1971 hasta la fecha. Frente a esa cifra y a los modestos resultados en términos de nuevos tratamientos, la revista señala que el retorno de la inversión para los contribuyentes estadounidenses no ha sido precisamente de los mejores.

En Brasil no existen estimaciones relativos al volumen de fondos destinado a los estudios sobre el cáncer. Pero, con toda seguridad, ese valor total,sea cual sea, es una gota en un océano si se lo compara con los miles de millones de dólares invertidos internacionalmente. Gran parte de la investigación nacional en oncología se centra en Río de Janeiro, en torno a proyectos conducidos o apoyados por el Inca, y en São Paulo, donde la FAPESP apoya algunas iniciativas de peso. Una de éstas es el programa Genoma Clínico del Cáncer, que se inició hace dos años.

Esta iniciativa analiza el comportamiento de 20 mil genes humanos en tejidos sanos y en nueve diferentes tipos de tumores. Su presupuesto es de un millón de dólares, cifra solventada en partes iguales por la FAPESP y el Instituto Ludwig. “La idea es producir datos que puedan generar herramientas para la mejora del diagnóstico y del tratamiento de tumores, y ver de qué modo la activación de los genes altera parámetros tales como la sobrevida y la propensión a la metástasis en los enfermos”, explica Marco Antonio Zago, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (USP), coordinador del programa.

Test de riesgo
A propósito: el Genoma Clínico es un desdoblamiento de otro programa conjunto de la FAPESP y del Instituto Ludwig, el Genoma Humano del Cáncer, concluido recientemente. El Genoma Humano del Cáncer produjo 823 mil ESTs (etiquetas de secuencias expresadas) derivadas de tejidos humanos sanos y con cáncer. Cada EST es un fragmento de gen activado en un determinado tejido.

La cantidad de ESTs producida por los investigadores brasileños equivale a un 40% de todas las secuencias expresadas extraídas de tejidos humanos y depositadas en los bancos de datos públicos. Este suceso merece ser destacado por partida doble, pues se obtuvo mediante el empleo de una metodología alternativa, y brasileña, para hallar fragmentos de genes activos: la técnica denominada Orestes.

El Hospital del Cáncer – A.C. Camargo, además de ser un centro de referencia en el tratamiento de la enfermedad también hace ciencia de punta en el área oncológica, casi siempre en conjunto con el Instituto Ludwig. El pasado 15 de febrero, la revista estadounidense Cancer Research otorgó relieve en su portada a un trabajo llevado a cabo por investigadores de ambas instituciones.

El equipo del bioquímico Luiz Fernando Lima Reis, ligado tanto al hospital como al instituto, observó que la aparición de un tipo de lesión benigna en el estómago, la metaplasia intestinal, puede ser un factor de predisposición para la aparición del cáncer de estómago.

Esto no quiere decir que todas las lesiones de este tipo se convertirán en cáncer, pero algunas, aquellas que tienen una determinada firma molecular (con un determinado patrón de funcionamiento de algunos genes), parecen ser un preanuncio de la formación de tumores malignos. “Si nuestros resultados se confirman en estudios posteriores, quizá logremos crear un test para indicar cuál es la población con mayor riesgo de desarrollar el cáncer de estómago”, afirma Lima Reis.

Gran parte de los trabajos científicos del Hospital del Cáncer cuenta con financiación del programa intitulado Centro de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) de la FAPESP.Una de las ramificaciones más interesantes de las investigaciones del Inca son los estudios en el área de farmacogenómica. En el marco de este tipo de esfuerzo científico, los investigadores buscan en el ADN de los brasileños mutaciones en genes que pueden estar vinculados con una mejor o peor respuesta a los tratamientos contra el cáncer.

Otra línea de la farmacogenómica es la que comprende el estudio de la prevalencia de alteraciones genéticas que favorecen el hábito de no fumar o de fumar poco. Se sabe que ciertas mutaciones en el gen CYP2A6, por ejemplo, pueden facilitar el abandono del cigarrillo. “Hemos invertido 4 millones de reales salidos de fondos propios, destinados a estudios y trabajos científicos”, afirma Guilherme Kurtz, coordinador general del sector de investigaciones del Inca.

“Pero ese monto no se refiere a los financiamientos externos provenientes de las agencias de fomento, que también sostienen nuestros trabajos”. Fuera del eje Río-São Paulo, también producen trabajos de punta sobre el cáncer la Universidad Federal de Paraná (UFPR), especialmente en el área de leucemias y transplantes de medula ósea, y la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS).

Pero, y entonces, con todas estas noticias surgidas únicamente de la investigación sobre el cáncer llevada a cabo en un país periférico como Brasil (imagínese el lector lo que debe estar haciéndose en estos precisos instantes en los laboratorios de Estados Unidos y Europa), ¿tiene sentido referirse a una “derrota contra el cáncer” tal como se lee en Fortune ? ¿No sería una exageración? ¿Es pesimismo? Quizás.

Nadie que trabaje con enfermos o que investigue coincide abiertamente con tal veredicto; pero la mayoría de los científicos y médicos entrevistados por ocasión de este artículo admite que los avances en la lucha contra la enfermedad se dan a un ritmo más moroso de lo que sería de esperar. “No creo que estemos perdiendo la pelea contra el cáncer”, afirma Carlos Gil Ferreira, jefe del sector de investigación clínica del Inca. “Pero la verdad es que estamos haciendo progresos mucho más lentamente de lo que desearíamos hacerlos.”

También existe un consenso en el sentido de que la ciencia tiene dificultades para transformar el conocimiento generado en los laboratorios, referente a los mecanismos biológicos del cáncer en nuevas prácticas, ensayos y tratamientos que puedan efectivamente serles útiles a los pacientes. “Hay muchísima investigación sobre el cáncer, pero lo que falta es enfoque. Debemos producir conocimiento para generar nuevos tratamientos y objetivos terapéuticos”, comenta Zago. Falta aquello que en la jerga de la ciencia se denomina investigación translacional, aquella que transforma el descubrimiento de la academia en una herramienta de uso médico. Ésa es una de las metas del Genoma Clínico del Cáncer.

Pero, ¿el cambio en la manera de hacer investigación puede acelerar la búsqueda de tratamientos realmente más eficaces contra el cáncer? En teoría, sí. Pero no es fácil promover tal revolución. Existen dificultades de índole práctica, y casi intransponibles. Los críticos del modelo actual de generación de conocimiento inherente a la enfermedad dicen que los roedores no son capaces de reproducir toda la complejidad de un cáncer humano.

En ocasiones, un tumor aparece únicamente en una persona luego de una exposición prolongada, es decir, durante años, a un factor carcinogénico, como es el cigarrillo. ¿Cómo reproducir esta situación en un animal que vive solamente dos años? “Esta bien, el ratón no es un buen modelo. Pero, entonces, ¿qué voy a estudiar?”, pregunta Brentani.

“Cabe al investigador conocer las limitaciones del modelo y formular preguntas que ese modelo pueda efectivamente responder”. Sin el auxilio del ratón, sería prácticamente imposible hacer investigación en las áreas biológicas. Otro obstáculo, en este caso de orden moral? es el proceso de ensayos de nuevas drogas contra el cáncer en seres humanos.

Es necesario encontrar algún modo de no herir la ética y permitir una mayor flexibilidad para hacer experimentos con compuestos en pacientes en estadios iniciales de la enfermedad, que es cuando las posibilidades de cura son mayores. El problema es que nadie sabe cómo puede hacérselo y si efectivamente se puede. “Todos los médicos tienen la obligación ética de darles a su pacientes el mejor tratamiento disponible”, comenta Lima Reis.

Entretanto, si existe una droga de creación reciente que entusiasma a los médicos y a los científicos, y que siempre es mencionada como una prueba de que la moderna investigación contra el cáncer suministra efectivamente resultados prácticos, ese fármaco es el Glivec, elaborado por la multinacional Novartis. Esta droga fue especialmente diseñada para neutralizar la causa molecular, es decir, el defecto genético que causa la leucemia mieloide crónica (LMC), un tipo de cáncer que parece en la sangre y en la medula ósea, y que responde por el 14% de las leucemias en adultos y entre el 3% y el 5% en niños.

Su uso contra esa forma de leucemia, cuya terapia convencional consiste en la realización de un transplante de medula ósea en algunos casos acompañado de dosis de quimioterapia, fue aprobado por el FDA, la agencia estadounidense que regula o uso de medicamentos en el país, en 2001. De esta manera, algunos pacientes logran actualmente controlar la enfermedad sin tener que recurrir a los transplantes. El inconveniente es que los pacientes deben tomar esa droga de por vida, el Glivec neutraliza el defecto molecular que deriva en la LMC, pero no lo suprime.

“Los resultados de esta droga son realmente buenos, pero aún son prematuros; no sabemos todavía si los beneficios se mantendrán a largo plazo”, pondera Zago. En 2002, el Glivec brindó otra prueba de su eficiencia: su empleo recibió la aprobación para el tratamiento en metástasis de un tipo raro de tumor gastrointestinal conocido por la sigla Gist. En 80% de los casos el medicamento funciona.

En caso de que la ciencia tenga éxito al elaborar compuestos como el Glivec para combatir otros tipos de tumores, especialmente los más comunes, el arsenal de tratamientos contra el cáncer va a incrementarse efectivamente, y será más eficiente en un futuro. Pero por ahora eso es solamente una promesa. No será fácil producir una serie de Glivecs de uso más amplio, pues pocos tipos de cáncer derivan de un solo defecto genético, tal como ocurre con la leucemia mieloide crónica.

En general una sucesión de mutaciones, y eso sin mencionar los factores ambientales, están implicadas en la génesis de diversos tumores. Para Andrew Simpson, del Instituto Ludwig de Nueva York, los científicos, principalmente en Estados Unidos, que dictan la moda y el rumbo de la ciencia, deben aprender a trabajar en grupo y a fijarse objetivos claros y prácticos para sus estudios referentes al cáncer.

“El exceso de competitividad de los grupos de investigación en Estado Unidos es bueno para generar descubrimientos, pero no es lo suficiente como para generar impacto en el área clínica”, dice Simpson. “Se hace necesario un esfuerzo coordinado en pro de un objetivo común. Más o menos como hizo la Nasa cuando resolvió plasmar la llegada del hombre a la Luna. Los brasileños saben trabajar en equipo, como probaron en el proyecto Genoma Humano del Cáncer y en el secuenciamiento del genoma de la bacteria Xylella fastidiosa . Pienso que Brasil puede tener un importante impacto en la investigación sobre el cáncer.”

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