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Células madre

La Ley de Bioseguridad dará nuevos bríos a la investigación científica nacional, que de por sí ya es fuerte en el área

En 1998, el equipo del biólogo James Thomson, de la Universidad de Wisconsin, Estados Unidos, aisló y desarrolló por primera vez en laboratorio un linaje de células madre extraídas de embriones humanos. Fue un logro técnico y un problema ético en el área de la investigación biológica. Por un lado un logro, porque los estudios con estas células pueden teóricamente derivar en mejores tratamientos o en la cura de una serie casi interminable de enfermedades. De cultivárselas adecuadamente, las células madre embrionarias, y solamente ellas, pueden dar origen a todos los tejidos de un organismo: son alrededor de 220 tipos distintos de células, que serían la materia prima de nuevas terapias. Pero esto constituye un problema, porque la forma de obtenerlas parece ser una afrenta a las creencias de ciertos sectores de la sociedad, en especial los religiosos. En algunos países, también violan las leyes: las células madre se extraen de embriones que, al quitárseles este material, se vuelven inviables.

Desde aquel momento, en varias partes del mundo se desató un embate moral y jurídico cuyos contendores son los defensores y los adversarios de este tipo de investigación. Pero, poco a poco, con mayor o menor grado de restricciones, parece surgir una tendencia en los países que poseen ciencia de fuste, o mínimamente estructurada, a permitir experimentos con células progenitoras. El mes pasado, el presidente Lula promulgó la nueva Ley de Bioseguridad y autorizó el comienzo de los estudios con células madre embrionarias humanas en Brasil. Sin embargo, esto no dio luz verde a la llamada clonación terapéutica, un procedimiento que sí se permite en el Reino Unido, por ejemplo. El cardiólogo José Eduardo Krieger, del Instituto del Corazón (InCor), dependiente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), se vale de un interesante metáfora para describir la importancia del estímulo a la investigación en el área. Las células embrionarias son las únicas que tienen el hardware completo de la computadora biológica, compara el investigador. Las investigaciones se abocan ahora a intentar hallar los software específicos, los botones correctos que direccionan hacia la formación de los diversos tejidos.

Pero en los últimos años, mientras los trabajos con células madre embrionarias de origen humano seguían estando prohibidos, los científicos brasileños no se quedaron parados. Hicieron lo que la legislación les permitía: desarrollaron líneas de investigación con células madre de animales y células madre humanas extraídas de tejidos adultos, en general de la medula ósea y de la sangre del cordón umbilical. Buena parte de los estudios compete a la biología básica. Éstos tienen por objeto entender y controlar in vitro los mecanismos de división y diferenciación de las células madre y, en ciertos casos, generar modelos animales para algunas afecciones. Otros tienen un carácter más aplicado, donde posibles terapias basadas en células madre adultas se prueban en animales y humanos. No hay evidencias irrefutables de que las células madre adultas puedan exhibir la misma plasticidad de las embrionarias. Sin embargo, cada día que pasa se descubre que las mismas pueden extraerse de más tejidos maduros de lo que se pensaba la grasa es una de sus fuentes y diferenciarse en una mayor gama de tejidos. Es posible que puedan constituir la base de tratamientos de algunas enfermedades, tales como problemas cardíacos, ortopédicos y odontológicos.

Las células madre adultas, menos versátiles que las embrionarias, tienen una ventaja: parecen ser más seguras. En las terapias experimentales se inyectan en pacientes células madre extraídas en general de ellos mismos. Esto elimina el riesgo de rechazo del material implantado y reduce la aparición de otros problemas. Diversos estudios demuestran que, en ratones, cuando se inyectaron células madre embrionarias indiferenciadas, aparecieron tumores, afirma Marco Antonio Zago, coordinador del Centro de Terapia Celular de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (USP). Sería una locura inocular células embrionarias en seres humanos si antes no aprendiésemos a diferenciarlas, dice la genetista Mayana Zatz, coordinadora del Centro de Estudios del Genoma Humano de la USP, que investiga el uso de la terapia celular en las distrofias musculares (lea la entrevista na página 12).

Por tal motivo, ningún grupo de investigación serio, tanto acá en Brasil como en el exterior, prevé en el corto plazo aplicar una dosis de células madre embrionarias en nuestra especie. En los próximos dos o tres años, los resultados más animadores en términos clínicos surgirían a partir de experimentos con posibles terapias basadas en células madre adultas, con lo cual se transita un camino más cauteloso. Existe un precedente exitoso que justifica un cierto y mesurado optimismo con este este abordaje. De todas las promesas de terapias celulares, solamente una se ha convertido por ahora en un procedimiento médico que ha ingresado en la rutina de los hospitales de punta: el transplante de médula ósea, empleado desde hace 40 años para tratar leucemias, ciertos tipos de linfoma y otros desórdenes sanguíneos. En el ?milagro? del transplante, el santo, del cual casi nunca se hablaba hasta hace algunos años, es la población de células madre adultas existente en ese tejido blanco y esponjoso situado en el interior de los huesos. Existen dos tipos de células madre en la médula: las hemopoyéticas, que generan los glóbulos rojos de la sangre (hematíes), los glóbulos blancos y las plaquetas; y las mesenquimales, capaces de dar origen a distintos tejidos, tales como los huesos, cartílagos, tendones, músculos y grasas.

En el área más básica, los progresos podrán surgir de los más variados frentes: trabajos con células madre adultas, de origen humano o animal, cultivadas en laboratorio o implantadas en animales, e incluso en el hombre; estudios con células humanas embrionarias in vitro, o inyectadas en animales, y experimentos con células embrionarias de animales. A continuación se presentan algunas de las líneas de investigación aplicada y elemental con células madre que llevan adelante científicos brasileños.

Cardiología
Junto a Alemania, Brasil es uno de los países de referencia internacionalmente en lo que atañe a investigación clínica con empleo células madre de la médula ósea de los propios pacientes para tratar problemas cardíacos. Entusiasmado con los resultados positivos de estudios piloto hechos con un pequeño número de pacientes, víctimas de infarto agudo del miocardio, cardiomiopatía dilatada, isquemia crónica y mal de Chagas, el Ministerio de Salud lanzó en febrero un proyecto con inversiones por valor de 13 millones de reales, destinado a investigar durante los próximos tres años la eficacia de la utilización de células de la médula contra estas disfunciones que pueden ocasionar insuficiencia cardíaca. Es un plan ambicioso, que lleva el nombre de Estudio Multicéntrico Randomizado de Terapia Celular en Cardiopatía, y estará bajo la coordinación del Instituto Nacional de Cardiología de Laranjeiras (INCL) con sede en Río de Janeiro. Contará con la participación de alrededor de 30 universidades y hospitales situados de norte a sur del país. El nuevo abordaje se ensayará en 1.200 pacientes, divididos de acuerdo con sus problemas cardíacos en cuatro grupos de 300 individuos. Todos se someterán al tratamiento convencional destinado a su cardiopatía, y a un seguimiento que se extenderá durante un año. Para cotejar con los posibles efectos benéficos de la terapia celular, la mitad de los enfermos será también objeto de la administración de una dosis de placebo (un material inocuo, sin efecto terapéutico) y la otra mitad, de una inyección de células madre en el corazón. El estudio será doble ciego: tanto médicos como pacientes no sabrán quién recibió qué.

Por cada patología habrá un centro coordinador de estudios. El INCL estará al frente de los trabajos referentes a cardiomiopatía dilatada (el corazón aumenta de tamaño y tiene dificultades para bombear la sangre). El InCor conducirá los estudios con isquemia crónica del corazón. El Hospital Santa Izabel, de Salvador, en colaboración con la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) del estado de Bahía, supervisará la investigación con los chagásicos, inédita en el mundo. El Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Federal de Río de Janeiro (ICB/UFRJ), junto con el Hospital Pro-Cardíaco, se encargará de los experimentos con infarto agudo del miocardio.

En caso de que al final del estudio alguna terapia celular demuestre que es más benéfica que el tratamiento actualmente disponible para problemas del corazón, el procedimiento contará con cobertura en la red pública de hospitales. Dentro de un año y medio, tendremos los primeros resultados referentes a la eficacia del uso de células madre de la médula para tratar el infarto, estima Antonio Carlos Campos de Carvalho, del INCL. Para las demás cardiopatías, tendremos que esperar alrededor de tres años. En pacientes con infarto agudo, cardiomiopatía dilatada y Chagas, la terapia celular (o el placebo) se administrará mediante un catéter insertado en las arterias coronarias. En las víctimas de isquemia crónica, personas que tuvieron un infarto hace más de seis meses, pero que siguen padeciendo problemas de irrigación en el corazón, las células madre se introducirán directamente en el músculo cardíaco en el marco de una cirugía, para la colocación un by pass de safena o mamaria. Hay una gran expectativa con relación a las pruebas con chagásicos graves que desarrollaron insuficiencia cardíaca y se encuentran en lista de espera por transplantes de corazón. Normalmente, la mayoría de estos pacientes muere en menos de dos años. En estudios preliminares, tan solo dos de los 30 pacientes en que aplicamos células madre de la médula murieron, afirma Ricardo Ribeiro dos Santos, coordinador del Instituto del Milenio de Bioingeniería Tisular e investigador de la Fiocruz de Salvador. Pero ninguno fue por causa de la terapia. Según Dos Santos, buena parte de los chagásicos presentó mejoras en su calidad de vida y de las funciones cardíacas.

A los estudios brasileños con terapias celulares contra problemas cardíacos se les hacen dos críticas. Primera objeción: los experimentos avanzaron de manera muy rápida, generando expectativas exageradas de éxito en el público neófito, antes de que se hubieran cumplimentado todos los trabajos con animales, y que se hubiera descubierto la forma ideal de obtener e inyectar células madre en los enfermos. Nadie sabe cuál es el mejor tipo de células para su uso en los tratamientos, ni cuál es la técnica ideal para administrárselas a los pacientes, dice el cardiólogo Edimar Bocchi, del InCor, cuyos trabajos con células madre adultas en pacientes cardíacos no forman parte del megaestudio del Ministerio de la Salud. Segunda crítica: los investigadores desconocen los mecanismos que subyacentes a la posible mejora cardíaca verificada en los estudios preliminares. Hasta ahora no existe seguridad de que las inyecciones de células de la médula beneficien al corazón porque aumentan su vascularización, crean más músculo cardíaco o renuevan células lesionadas del corazón. Decidimos hacer los ensayos en seres humanos recién después de haber trabajado con animales y de estar convencidos de que los riesgos del empleo de las células madre son menores que los beneficios, asevera Radovan Borojevic, del ICB/ UFRJ, uno de los investigadores que están al frente de las investigaciones con terapias celulares en cardiología. De cualquier manera, los trabajos brasileños cuentan con la autorización del Consejo Nacional de Ética en Investigación (Conep) y están haciendo escuela en el exterior. El Instituto del Corazón de Texas dio inicio recientemente a un ensayo clínico con células madre de médula ósea inspirado en los estudios brasileños. Trece pacientes recibieron la terapia alternativa y los resultados son alentadores.

Diabetes y enfermedades autoinmunes
La eficacia del empleo de células madre adultas para controlar desórdenes originados por el propio sistema inmunológico de los pacientes se encuentra en fase de pruebas en Brasil. El grupo del investigador Júlio Voltarelli, del Centro de Terapia Celular de la USP de Ribeirão Preto, realizó 30 transplantes de células madre de médula en personas con esclerosis múltiple, 15 en víctimas de enfermedades reumáticas y 5 en diabéticos tipo I (que deben tomar insulina cotidianamente), por ejemplo. Antes de someterse a la terapia, administrada por vía endovenosa y con células extraídas previamente de los propios pacientes, los participantes del estudio pasaron por sesiones de quimio o radioterapia para la eliminación de las células del sistema de defensa del organismo, que desencadenan las enfermedades autoinmunes. Hubo cinco muertes de personas con enfermedades reumáticas y cuatro de esclerosis múltiple, producto de complicaciones de la terapia, generalmente infecciosas, afirma Voltarelli. No hubo muertes entre los diabéticos. Los pacientes que sobrevivieron mejoraron o su enfermedad se estabilizó; un indicio de que las células madre pueden haber ayudado en la recomposición de un sistema inmunológico más sano. Ahora, el grupo de Ribeirão Preto iniciará, en sociedad con el Hospital Albert Einstein, de São Paulo, y la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), un proyecto de transplante de células madre adultas en personas con esclerosis lateral amiotrófica (un enfermedad neurodegenerativa).

Odontología
¿Dientes derivados del cultivo de células madre adultas? Al menos en animales, la producción de un canino o de un molar ya es casi una realidad. En julio del año pasado, Silvio y Monica Duailibi, una pareja de odontólogos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), publicó un artículo en la revista científica Journal of Dental Research, donde describían la formación de dientes primitivos con base en el cultivo de células madre extraídas de dientes de leche de ratones de entre 3 y 7 días de vida. Los investigadores indujeron el crecimiento de las células en un medio rico en un biopolímero y las implantaron en una región muy vascularizada del abdomen de los animales. Al cabo de tres meses, se empezaron a formar coronas dentarias en la zona. Antes de este estudio, un grupo de investigadores del exterior había logrado algo similar, pero en cerdos. El experimento con roedores, llevado adelante en el marco de una colaboración con científicos del Instituto Forsyth, de Boston, y del Hospital General de Massachusetts, se llevó a cabo durante una temporada de estudios de los brasileños en Estados Unidos, y le rindió una patente al equipo multinacional. Pero ahora, ya de regreso en Brasil, los Duailibi han logrado resultados similares en los laboratorios de la Unifesp. Y no se han quedado en eso. Hicimos crecer dientes en las mandíbulas de ratones con base en sus células madre, comenta Monica, quien publicará en poco tiempo más un artículo sobre este nuevo trabajo. El próximo paso consistirá en intentar cultivar, también en roedores, células adultas retiradas de dientes humanos. Agotaremos todas las posibilidades de investigación con animales antes de iniciar los tests en seres humanos, dice Silvio.

Neurología
Algunos grupos de investigación en el mundo produjeron en animales e in vitro células nerviosas a partir de células madre, una hazaña que aumenta la esperanza de que algún día se encuentre una cura para las enfermedades neurodegenerativas, como es el caso del mal de Parkinson. En Suecia, los científicos revirtieron los síntomas del Parkinson mediante el empleo de una matriz escasa y polémica de material biológico: células madre extraídas de fetos abortados, que tienen la capacidad de transformarse en neuronas. Por eso la ciencia busca otras fuentes de células madre igualmente capaces de transformarse en células cerebrales. Luis Eugênio Mello, de la Unifesp, intentó producir neuronas a partir del cultivo de células madre extraídas de la sangre del cordón umbilical. Y lo logró; pero el escaso número de neuronas que obtuvo no lo entusiasmó. Este material no es bueno para generar células nerviosas, dice Mello, que pretende trabajar en un corto plazo con un linaje humano de células embrionarias importado desde Estados Unidos. La neurocientífica Rosalia Mendez-Otero, de la UFRJ, hace referencia a una historia similar. Extrajo del cerebro de ratones y lauchas células madre neurales y las cultivó hasta que se convirtieron en neuronas. Con todo, el proceso fue muy lento. Hasta que las células se dividieron y se convirtieron en neuronas, tardé entre 12 y 15 días, comenta Rosalia. Con las células madre embrionarias, la obtención de neuronas puede ser un proceso más rápido. En una línea de investigación más bien aplicada, la científica de la UFRJ prueba con el empleo de células de la médula para revertir síntomas de derrame cerebral. El resultado con el primer paciente fue bueno. Ahora vamos a testear la terapia en otras 25 personas, afirma Rosalia.

Investigación básica
Desde el final de la década pasada, Lygia da Veiga Pereira, jefa del Laboratorio de Genética Molecular del Instituto de Biociencias (IB) de la USP, es pionera en el país en el establecimiento de linajes de células madre embrionarias de ratones. En 2001, basándose en este conocimiento, la científica produjo los primeros ratones transgénicos nacionales, cobayos que tenían un gen modificado y podían servir de modelo animal para el estudio de enfermedades. Al igual que otros investigadores brasileños, Lygia aprendió con animales a dominar algunas recetas químicas que orientan el proceso de diferenciación de las células madre embrionarias. Para inducir la producción de neuronas, adicionamos ácido retinoico al medio de cultivo, ejemplifica la investigadora del IB/ USP. Para obtener sangre, pusimos algunas interleucinas (una familia de proteínas). Por supuesto, cabe decir que el proceso de cultivo celular no es precisamente sencillo, pero actualmente se sabe al menos que algunos ingredientes son indispensables para inducir a las células madre a generar determinados tipos de tejido. Este mismo año, Lygia comenzará a trabajar con células madre embrionarias humanas importadas.

En Ribeirão Preto, el grupo de Dimas Covas, del Centro de Terapia Celular de la USP, domina buena parte del proceso de transformación de las células madre mesenquimales y hemopoyéticas, los dos principales tipos de células progenitoras presentes en la médula humana, en tejidos diversos, como huesos y la sangre. También conoce cómo extraer células mesenquimales desde fuentes diversas. Estas células pueden extraerse de células de venas y arterias y de la sangre del cordón umbilical, afirma Zago, coordinador del centro. Uno de los principales objetivos de sus estudios consiste en mapear qué genes se activan durante el proceso de transformación de las células madre de la médula en tejidos más especializados.

La investigación básica es costosa, lenta e intrincada. Y en ocasiones, es también polémica, como en el caso de las células madre extraídas de embriones humanos, o no genera los resultados a priori esperados (la terapia génica, por ejemplo, es una promesa que aún no se ha cumplido). Pero, sin inversión en ciencia, no se llega a nuevos tratamientos. A continuación, un ejemplo de cómo vale la pena invertir en el progreso del conocimiento: el  mes pasado, científicos de la Universidad de Wisconsin −cuando no− desarrollaron una forma de cultivar células madre embrionarias de origen humano sin necesidad de mantenerlas en contacto con material biológico extraído de ratones. Es un paso importante hacia la producción de linajes de células embrionarias no contaminadas por células de animales, la condición indispensable para su empleo en seres humanos.

Las células de la discordia
Algunos países han creado recientemente leyes que determinan reglas para la investigación con células madre extraídas de embriones humanos, y para la llamada clonación terapéutica. En la parte inferior, vea cómo ocho países abordan el tema.

Reino Unido
Desde el inicio de 2002 permite la investigación con células madre embrionarias especialmente creadas a tal fin. También autoriza la clonación terapéutica, con la condición de que se lleve a cabo con embriones de a lo sumo 14 días de vida. Dos equipos cuentan con luz verde para clonar embriones humanos con finalidad terapéutica.

Corea del Sur
En febrero de 2004, un equipo surcoreano se convirtió en el primero en el mundo que logró clonar embriones humanos, y extraer de estos células madre embrionarias. Sin embargo, recién al final del año pasado el gobierno de Seúl definió oficialmente su política para el sector. Fueron aprobadas tanto la investigación con embriones como la clonación terapéutica.

Japón
Aunque no haya una ley que regule la cuestión, el Ministerio de Salud autorizó en julio del año pasado los estudios con células embrionarias y la clonación terapéutica.

Brasil
La Ley de Bioseguridad legaliza la investigación con células madre embrionarias, siempre y cuando se extraigan de embriones  excedentes, aquellos que no se utilizan con fines reproductivos en casos de parejas con problemas de infertilidad,  y siempre y cuando se hayan mantenido congelados durante tres años. Se requiere el consentimiento de la pareja que generó los embriones para que los mismos se destinen a estudios científicos. Embriones inviables para la reproducción humana también pueden servir con fines de investigación. Queda prohibida la clonación terapéutica.

Estados Unidos
Desde agosto de 2001, el presidente George Bush destina fondos federales únicamente a los estudios llevados a cabo con los pocos linajes de células madre embrionarias que se habían creado hasta aquella fecha. Sin embargo, los estados tienen autonomía sancionar leyes propias, y la iniciativa privada también puede solventar investigaciones. El año pasado, California destinó 3 mil millones de dólares con finalidad de estudios con células embrionarias y clonación terapéutica.

Francia
En agosto de 2004, una revisión de la ley de bioética autorizó durante un período de cinco años las investigaciones con células embrionarias con base en el material excedente mantenido en clínicas de inseminación artificial. La clonación terapéutica sigue prohibida.

Alemania
Permite la investigación con células embrionarias, siempre y cuando los linajes estudiados provengan del exterior y hayan sido creados antes del 1º de enero de 2002. Se requiere de una autorización para importar los linajes. En rigor, la ley hace inviable el desarrollo de estudios en el área.

Portugal
Impera un vacío jurídico sobre la cuestión. En la práctica, no se permiten las investigaciones con células embrionarias.

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