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Química

Gas extra para el cuerpo

Formulaciones con rutenio que liberan o captan óxido nítrico pueden constituir la base de futuros medicamentos

“Podríamos presentarnos como proyectistas de compuestos químicos producidos a la medida que dan o captan óxido nítrico.” Al imaginar esta posibilidad, Elia Tfouni no pretende ser soberbia, sino resumir los resultados de diez años de trabajo junto con Douglas Franco – ambos son químicos y docentes de la Universidad de São Paulo (USP), en conjunto con investigadores de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar), Tfouni, Franco y sus respectivos equipos desarrollaron casi 50 compuestos que en los estudios iniciales llevados a cabo en laboratorio se mostraron capaces de absorber o liberar óxido nítrico, un gas incoloro esencial para el organismo, que aparece y desaparece todo el tiempo: su vida media, cuando la mitad del total de moléculas se deshace, es de apenas cinco segundos.

El óxido nítrico, que se produce, se consume y se repone permanentemente, facilita la circulación de la sangre, del funcionamiento del riñón, la destrucción de microorganismos nocivos, la erección peniana y la contracción del útero a la hora del parto, además de servir de mensajero químico entro las neuronas del cerebro. Pocas moléculas son tan volubles y omnipresentes, aunque esta combinación de un átomo de nitrógeno con otro de oxígeno fue vista durante décadas más como un residuo liberado por el escape de los coches – hasta que tres farmacólogos estadounidenses demostraron su importancia en los seres vivos y ganaron el Premio Nobel de Medicina, en 1998.

A veces puede ser bueno reducir la cantidad de óxido nítrico en circulación en el organismo; en otras ocasiones, lo mejor es aumentar la oferta de esta molécula ligada a la vida y a la muerte, al placer y al dolor. En el shock séptico, como se le llama a la brusca reducción de la presión arterial, producto de una infección bacteriana, se registra una producción excesiva de oxido nítrico – asociada también a la esquizofrenia, al mal de Alzheimer, a la diabetes y al asma. En estos casos su abundancia no es deseada y serían bienvenidas medicinas que redujesen su concentración en el organismo. Otras veces lo que se desea es el efecto contrario y mantener la mayor cantidad posible de óxido nítrico en circulación, valiéndose de su particularidad de impulsar la dilatación de las venas y arterias: medicamentos como el Viagra se basan precisamente en este efecto, por la vía del cual la sangre circula más abundantemente por el pene. En la situación contraria, la escasez de óxido nítrico hace que los vasos sanguíneos contraigan y vuelve más inminente la posibilidad de que se produzca un infarto.

A Franco y Tfouni les gustaría muchísimo decir que ya tienen en sus manos algo nuevo para evitar el infarto, o hasta un Viagra nacional. Pero no es así. Sus estudios son puramente químicos, y sólo empezaron los ensayos en animales, la primera etapa de un largo periplo en hacia aplicaciones seguras en seres humanos. El compuesto que se encuentra en una etapa más avanzada de investigación es llamado coloquialmente de PRuNO, abreviación de un nombre casi impronunciable, el hexafluorofosfato de trans-nitrosiltetramintrietilfosfitorrutenio(II). En laboratorio, el PRuNO se mostró eficaz para reducir la presión arterial de ratones hipertensos, de acuerdo con un estudio realizado en conjunto con Marta Krieger, de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), y publicado en 2002 en la revista Nitric Oxide: Biology and Chemistry.

Alessander Acácio Ferro, ex alumno de doctorado de Tfouni, desarrolló otro compuesto aparentemente prometedor. Este compuesto se llama hexafluorofosfato de trans-nitrosylcloro (1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) rutenio (II) – para simplificar, cyclam – y exhibió una acción 20 veces más lenta cuando se lo comparó con el nitroprusiato de sodio, un compuesto empleado para tratar ataques cardíacos, ya que repone rápidamente el óxido nítrico. Aunque el trabajo recién ha empezado, según Franco este resultado sugiere que el cyclam podría utilizarse para mantener la presión arterial estable, más que para resolver situaciones de emergencia, como lo hacen el nitroprusiato o la nitroglicerina, que también es un liberador de óxido nítrico, más allá de ser un explosivo poderoso.

En una etapa menos avanzada están los estudios de Jean Jerley Nogueira da Silva, uno de los alumnos de Franco, sobre el uso potencial de estos compuestos en el combate contra las infecciones. En colaboración con João Santana, de la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão Preto, Silva verificó que el óxido nítrico bloquea la reproducción del protozoario Trypanosoma cruzi, el causante de la enfermedad de Chagas, contra la cual hace décadas que no surgen medicinas nuevas. Silva escogió tres compuestos con alto poder de destrucción: en una hora, cada uno de los tres mató a entre el 60% y el 92% de los parásitos mantenidos en medio de cultivo.

Las primeras pruebas
Ese grupo de investigadores arribó a estos resultados valiéndose de las propiedades de los iones – partículas cargadas eléctricamente – de un elemento químico llamado rutenio. En su forma eléctricamente neutra, el rutenio es un metal blanco usado en la producción de aleaciones resistentes a la corrosión y en la joyería, como substituto del platino. Con dos electrones menos, se convierte en Ru2+, y en un modelo experimental para el desarrollo de nuevas medicinas, por combinarse fácilmente con el óxido nítrico y formar compuestos pocos  reactivos. “Éste es el camino de síntesis química más sencillo que hallamos”, dice Franco, cuyo equipo forma parte del Instituto de Química de São Carlos, en cuanto Tfouni y sus alumnos trabajan en los laboratorios en la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras de Ribeirão Preto de la USP.

Los compuestos con rutenio aún son tratados con cuidado, debido su toxicidad. Pero, de esta manera, en dosis controladas, han sido empleados en todo el mundo contra algunas enfermedades, y constituirían así una alternativa a las estrategias adoptadas actualmente, que controlan las existencias de este gas al actuar sobre las enzimas que producen óxido nítrico o lo deshacen después de haber cumplido su tarea. En un artículo de revisión publicado el año pasado en Current Topics in Medicinal Chemistry, Celine Marmion y su equipo del Royal College of Surgeons, Irlanda, junto a nvestigadores de la empresa canadiense AnorMED, auguran un rico futuro para los donadores y captadores de óxido nítrico a base de rutenio, al describir los resultados de las nuevas formulaciones probadas en ratones, cerdos, perros y conejos contra problemas de vasto alcance, tales como hipertensión, cáncer, infartos e inflamaciones.

También ya se han efectuado los primeros ensayos en seres humanos. En un estudio publicado también el año pasado en Clinical Cancer Research, investigadores del Instituto del Cáncer de Holanda informan acerca del descubrimiento de la mejor dosis de un compuesto a base de rutenio, apta para evitar la difusión de tumores, luego de tratar a 34 pacientes con dosis diferentes. Simultáneamente, especialistas de la Universidad de Trieste, Italia, bajo la coordinación de Enzo Alessio, encontraron una formación denominada NAMI-ª que se probó en 24 personas e impidió la proliferación de las células cancerígenas. “El compuesto de rutenio que desarrollamos y testeamos es mucho menos tóxico que los antitumorales con platino, pero, por supuesto, que no todos los derivados de rutenio tienen baja toxicidad”, comenta Enzo Alessop, coordinador de este estudio, noticiado en 2004 en Current Topics in Medicinal Chemistry. En Bulgaria, un grupo encontró un derivado de rutenio que combatió la leucemia en células humanas.

Cada grupo de investigación adopta una estructura química básica, de la cual derivan todos los compuestos, del mismo modo que a partir de un único chasis se fabrican modelos de coches más sencillos o más lujosos. En los compuestos hechos por el equipo de la USP, cuyas propiedades se describieron en alrededor de 40 artículos publicados durante los últimos diez años, el rutenio ocupa el centro de un sólido imaginario de ocho caras, en forma de dos pirámides unidas por la base cuadrada. De esta plataforma atómica se originó el PruNO, hasta ahora el ejemplo más generoso de donador de óxido nítrico, que actúa 10 mil vez más rápido que otro, por ahora el más lento de los entregadores de óxido, el cyclamNO (es el mismo cyclam de aquel nombre inmenso, pero ahora sin el óxido nítrico o NO). “Podemos crear compuestos intermedios, que retardan o aceleran la liberación de óxido nítrico, variando los ligantes”, dice Tfouni. Los ligantes son las moléculas que forman el esqueleto externo de ese sólido de ocho caras. Los cuatro vértices de la base común de las dos pirámides están formados por moléculas relativamente complejas, con grupos de entre 10 y 40 átomos, como las multipiridinas, tetraminas, aminpolicarboxilatos o salen, de acuerdo con la clase química a que pertenecen. En tanto, en lo alto de una de las pirámides, hay ligantes más simples – sulfito, fosfito, cloruro o simplemente agua – decisivos para el control de la liberación del óxido nítrico ubicado en el otro extremo de esa estructura.

Un electrón huidizo
En colaboración con investigadores de la Universidad de Arizona, de la Universidad de California y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, los químicos de la USP elaboraron sus sustancias de manera tal que el óxido nítrico, en laboratorio, se libere cuando reciba un haz de luz con la energía adecuada, o cuando encuentre un electrón solo, la partícula elemental de carga eléctrica negativa que orbita el núcleo atómico. Luego, según Tfouni, la posición que el óxido nítrico ocupaba queda vacía y es ocupada por otra molécula – generalmente de agua. Esta misma estructura, ahora con una molécula de agua ocupando la plaza del óxido nítrico, pero con un electrón menos, cumple la función inversa y se convierte en captador de óxido nítrico.

Es una unión perfecta entre una estructura atómica con un electrón menos y un gas constituido por un electrón que escapa fácilmente. Al perder un electrón, el óxido nítrico se vuelve muy reactivo – con hambre de electrones, por así decirlo – y se junta rápidamente a otras moléculas del organismo, a ejemplo del hierro de la hemoglobina, la proteína que distribuye oxígeno en las células del cuerpo. Franco y Tfouni aprovecharon precisamente esta inestabilidad del óxido nítrico para sintetizar sus compuestos que funcionan como imanes de mayor o menor intensidad: el óxido nítrico se acerca, deja escapar al electrón huidizo y se sujeta, ora de una manera más intensa, ora más tenue, al ión de rutenio de esta estructura, que está justamente a la espera de un electrón – de esta manera ese óxido nítrico sale de circulación, al menos por un tiempo. “El óxido nítrico puede escapar de algunas estructuras, pero de otras no”, comenta Tfouni.

Para arribar a estos resultados, este equipo de químicos de la USP trabaja en promedio durante una semana, preparando y haciendo un seguimiento de las reacciones entre los compuestos iniciales, que son rojos, azules, verdes o amarillos, pero se decoloran a medida que se van combinando con el oxígeno y el nitrógeno del óxido nítrico. Recién al final surgen los polvos generalmente de color amarillo claros o castaño rojizo que liberan o secuestran óxido nítrico en pocos segundos. Pero vamos despacio, la cosa aún no ha terminado. Pasa una semana más de pruebas y análisis hasta que se llega a la certeza de que los resultados de las reacciones eran exactamente los que se esperaba. “Si descubrimos que el compuesto ha quedado impuro”, dice Tfoun, “debemos volver y recomenzar”. Cuando se trata de formulaciones nuevas, el trabajo es todavía mayor.

Pero, ¿cuáles son las chances reales de que estos compuestos sigan adelante, cumplan todas las etapas y se conviertan efectivamente en medicamentos? Franco a los 60 años, y Tfouni, a los 61, saben que se trata de un largo camino, en vista de la dificultad existente para transferir los resultados de la investigación académica a las industrias brasileñas del sector químico-farmacéutico, que no priman por la familiaridad con la investigación científica, que podría ayudar a depender menos de las importaciones. En 2004, de acuerdo con un estudio divulgado a comienzos de marzo, se acentuó el desequilibrio de la balanza comercial de la industria farmacéutica, con exportaciones por 351 millones de dólares (un 25% más altas que en el año anterior) e importaciones de 1,8 millones de dólares (el 17% más). La propia Federación Brasileña Industrias Farmacéuticas (Febrafarma), responsable de este estudio, reconoce que esta diferencia sólo va a zanjarse  si se incrementan las inversiones en investigación y desarrollo.

De cualquier manera, el trabajo prosigue. A finales del año pasado, Patricia Zanichelli, del equipo de Franco, obtuvo las primeras muestras de macromoléculas llamadas dendrímeros, con 27 estructuras de rutenio, ligantes y óxido nítrico repetidas, y de sílices – o arenas – embebidas en los donadores y en los captadores de óxido nítrico, cuya distribución el organismo sería de esta manera más controlada y dirigida únicamente algunos órganos del cuerpo humano, Con estas arenas especiales, desarrolladas por Fabio Gorzoni Doro y Kleber Queiroz Ferreira, dos alumnos de doctorado de Tfouni, se pretende recubrir superficies de acero inoxidable y así aumentar la eficiencia de los dispositivos conocidos como stents, una especie de resortes, que mantienen a las arterias abiertas, y ayudan a evitar los infartos – cada uno de éstos cuesta alrededor de dos mil dólares. Ya existen stents recubiertos con antibióticos, liberados durantes una o dos semanas, pero no así donadores de óxido nítrico de larga duración, tal como los químicos de la USP desean. “Pretendemos que estos compuestos duren tanto como el propio acero de los stents”, dice Tfouni. “Es muy difícil, pero acercándonos ya estaría bien”. Tfouni sabe que un buen acero inoxidable dura al menos 20 años.

El Proyecto
La reactividad térmica y fotoquímica de nitrosilo complejos de rutenio, conocimiento y control de la reactividad del óxido nítrico coordinado
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Douglas Wagner Franco – IQSC/ USP
Inversión
1.787.508,80 de reales (FAPESP)

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