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Genómica

Fascinación y terror

Científicos detallan las estrategias de supervivencia de tres parásitos que infectan a millones de habitantes de los países pobres

La bioquímica Santuza Teixeira tuvo que interrumpir dos veces sus vacaciones el mes pasado y dirigirse raudamente a su laboratorio del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG). Pero, por suerte, no fue para resolver problemas, sino para celebrar con su equipo dos acontecimientos que están más allá de la rutina. En día 5 Santuza supo que su propuesta de estudiar la variabilidad genética del protozoario Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad de Chagas, fue aceptada por el Instituto Howard Hughes, de Estados Unidos, y contará con  un financiamiento de 70 mil dólares por año, durante los próximos cinco años -un privilegio concedido a pocos grupos de investigación de Brasil. Diez días después salía en la revista Science un artículo científico de amplio interés médico y científico, del cual su grupo había participado, desmenuzando el conjunto de genes -el genoma- del parásito que aparece aquí al lado.

El genoma del Trypanosoma cruzi es el más complejo entre los tres descritos en la edición de 15 de julio de Science -allá estaban también el Trypanosoma brucei, causante de la enfermedad del sueño, y la Leishmania major, responsable de uno de los tipos de leishmaniasis. Estos trabajos, producto de un esfuerzo internacional de investigación encabezado por expertos estadounidenses, ingleses y suecos, con la participación de grupos del estado de Minas Gerais, São Paulo y Río de Janeiro,  regirán de ahora en adelante los estudios referentes a estos protozoarios, ya que una serie de semejanzas, de peculiaridades y de probables vulnerabilidades de cada uno de ellos se han vuelto  más claras.

Estos descubrimientos pueden acelerar la búsqueda de métodos y reactivos diagnósticos o de medicamentos que reduzcan el alcance de las enfermedades causadas por estos parásitos: el T. cruzi, transmitido por el insecto conocido como vinchuca, infecta a 18 millones de personas en Latinoamérica, y puede provocar problemas cardíacos; el T. brucei, que se propaga por medio de la mosca tsé-tsé, se instaló en el organismo de 500 mil personas de 36 países africanos, causando fiebre, dolor de cabeza, trastornos  del sueño y problemas neurológicos; en tanto que la Leishmania major, igualmente transmitida por mosquitos, sirvió como modelo de estudio para los alrededor de 30 especies que afectan a 12 millones de habitantes de 88 países, entre los cuales se encuentra Brasil, y pueden provocar lesiones deformantes o atacar las vísceras. Juntas, estas tres enfermedades matan a alrededor de 150 mil personas por año en el mundo.

“El hecho de que los genes de estos parásitos hayan sido identificados constituye un incentivo para que las compañías farmacéuticas, y hasta  las empresas estatales de medicamentos inviertan en el desarrollo de nuevas drogas antiparasitarias, pues podrían empezar en un nivel más avanzado”, dice José Franco da Silveira Filho, investigador de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), que trabajó en la identificación de los telómeros -las puntas de los cromosomas- del Trypanosoma cruzi. Precisamente en los telómeros se concentran los genes responsables de la producción de proteínas de superficie, que facilitan la invasión de las células de mamíferos y ayudan a burlar las defensas de los organismos donde se instalan.

Los tres parásitos, que se habrían separado de  de un ancestro común hace alrededor de 200 millones de años, tienen 6.158 genes en común, asociados a funciones metabólicas y estructurales básicas -los genes exclusivos de cada especie son relativamente pocos, y oscilan de 910 en la Leishamia major a 3.736 en el Trypanosoma cruzi. “Con base en este núcleo común, es posible empezar a pensar en compuestos que sirvan para los tres”, dice Angela Cruz, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (USP), que participó en el secuenciamiento y el análisis del cromosoma 2 de la Leishamia major.

“Pero el mayor problema”, agrega, “es que estamos hablando de enfermedades olvidadas, de países pobres”. Hasta ahora las industrias farmacéuticas han mostrado poco interés en desarrollar medicamentos más eficaces y menos tóxicos que los raros actualmente en uso, porque las ganancias podrían no cubrir los gastos, ya que los compradores serían los gobiernos o los habitantes de los países pobres. De acuerdo con un reportaje publicado en 3 de julio en el periódico New York Times, los costos de desarrollo de un nuevo medicamento pasaron de los 800 millones de dólares en 2000 a casi 1 mil millones de dólares. El salto en los gastos está haciendo que las industrias se concentren en la búsqueda de variaciones de productos en los cuales ya tengan experiencia o que tienen un mercado asegurado, tales como la diabetes, el cáncer, los trasntornos mentales y algunos problemas cardíacos.

Pero entre los investigadores la cosa es diferente. “Para nosotros, y para muchos otros científicos que trabajan con tripanosomas, existe un interés genuino en comprometerse en la lucha contra las enfermedades olvidadas”, comenta a esta revista Najib El-Sayed, biólogo molecular del Instituto de Investigación Genómica (Tigr, sigla en inglés), de Estados Unidos, que en esa edición de Science firmó dos artículos como primer autor y otro como investigador sénior -además de los tres estudios que describen los genomas, había otro comparándolos y dos más comentando los descubrimientos. “Esta investigación es importante desde el punto de vista médico, porque no existen buenos medicamentos disponibles”, dice Bjorn Andersson, del Instituto Karolinska, de Suecia, quien estudia la enfermedad de Chagas desde 1996. “Tengo esperanzas de que realmente aparezcan nuevos fármacos.”

De esta empresa participaron 235 investigadores de 21 países -no sólo de Brasil, Argentina y Venezuela, donde estos problemas son de larga data, sino también de Francia, Escocia, Estados Unidos y Singapur, en los cuales un caso de leishmaniasis causaría más espanto que la llegada de un marciano. Este consorcio de instituciones empezó a formarse en 1994, cuando la Organización Mundial de la Salud (OMS) aprobó un parco financiamiento, de 20 mil dólares, el llamado seed money, para la propuesta de secuenciamiento del genoma de parásitos causantes de enfermedades tropicales, planteada por Carlos Morel, de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), de Río de Janeiro, que giró otros 20 mil dólares. A partir de entonces, tamaño desafío fue llevando a que se sumasen más científicos, y en 1998 sedujo a Tigr, que se convertiría en una de las instituciones líderes del consorcio. Al recibir un financiamiento estimado en 32 millones de dólares, esencialmente de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, sigla en inglés), de Estados Unidos, y del Wellcome Trust, de Reino Unido, el trabajo comenzó a cobrar consistencia.

Los seres de transición
Tamaña movilización obedece también, esto es cierto, al interés en la biología de estos microorganismos unicelulares. “Algunos fenómenos, como la edición de ARN y la variación antigénica, fueron identificados o en su defecto caracterizados en tripanosomas”, ejemplifica El-Sayed, con quien trabaja la brasileña Daniela Bartholomeu. Aunque sean eucariotas (células dotadas de núcleos, como los animales y las plantas superiores), ésto tienen ciertas características de las procariotas, como se les denomina a los organismos unicelulares sin núcleo, más primitivos, como las bacterias.

“Estos parásitos son sumamente fascinantes”, dice Franco da Silveira, quien trabaja en colaboración con otros grupos de la Unifesp, como el de Nobuko Yoshida y Renato Mortara. “Son una especie de fósiles vivos, como si fueran experimentos de la naturaleza que hayan sobrevivido, y originado seres mucho más refinados”. En los tres se mostró vio que estaba  bastante bien conservado el orden de los genes “o sintenía”, en escala más acentuada en la L. major, como si ésta fuera el organismo más antiguo y de sus cromosomas, debidamente enredados o segmentados, se hubieran originado las otras dos especies de protozoarios.

Uno de los hallazgos sorprendentes en el Trypanosoma cruzi es una familia de genes llamada Masp, sigla de proteínas de superficie asociadas a la mucina, ya con 1.300 integrantes, pero cuyas funciones todavía se desconocen. Por cierto, éste fue el más indomable de los tres parásitos, a punto tal de haber exigido modificaciones en los programas de montaje y análisis de genes. “El genoma del T. cruzi es altamente complejo y repetitivo, más que lo usual”, reconoce Andersson. Al menos la mitad de las secuencias genéticas tienen una copia y la otra mitad puede tener más de dos copias. “Por causa de estas secuencias repetitivas”, cuenta Santuza, “no fue posible hacer el montaje completo del genoma”. Otra razón por la cual no se pudo darle al genoma la forma de una larga cinta es que no se sabe a ciencia cierta cuántos son los cromosomas -las estructuras que contienen los genes- del T. cruzi: serían alrededor de 28; el problema es que algunos cromosomas tienen sólo una copia, en tanto que otros tienen dos o más.

Esquivando anticuerpos
Estas repeticiones de genes y de cromosomas, según presume Santuza, deben facilitar la recombinación genética y el perfeccionamiento de artificios que permiten a estos parásitos escapar de las defensas de los organismos que invaden -aun con un vasto tramo del genoma en común, los tritryps, como se les  llamó, guardan diferencias sutiles, pero esenciales. El Trypanosoma brucei vive en la sangre de mamíferos y escapa de los anticuerpos produciendo diferentes proteínas de superficie -es la variación antigénica: los anticuerpos reconocen a invasores que tengan una proteína A, por decirlo de alguna manera, pero dejan escapar a aquéllos que ya cambiaran la proteína A por una B cualquiera. Curiosamente, los genes ligados a las proteínas de superficie están generalmente truncados ?sólo el 7% funciona adecuadamente.

En tanto, el T. cruzi invade las células -primero las de la piel y después las del corazón- y se vale de la llamada variabilidad antigénica: el causante de la enfermedad de Chagas produce al mismo tiempo decenas de variantes de proteínas de superficie, que le permiten no sólo esquivar a los anticuerpos, sino también conectarse con las células de mamíferos en donde vive a lo largo de su ciclo de vida.

“Quizás estemos más cerca de entender cómo estos parásitos tienen tanto éxito y sobreviven en organismos tan diferentes”, comenta Angela Cruz, de la USP de Ribeirão Preto, “pero tenemos que usar este conocimiento para algo útil. Quienes trabajan con la genética de estos organismos deberían unirse con aquéllos que trabajan con estructura de proteínas o diseñan medicamentos, de manera tal de optimizar la búsqueda de mejores objetivos en los parásitos y generar compuestos para ensayos. Tenemos de hacer un esfuerzo concentrado y concertado para llegar a elaborar medicamentos o métodos preventivos factibles en el combate a estas enfermedades”.

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