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Medicina

Para frenar la corrosión

La artritis reumatoide no tiene cura, pero el descubrimiento de marcadores biológicos está ayudando a mejorar el resultado de los tratamientos

Al principio, los síntomas son vagos. Aparecen dolores, cansancio y delgadez. Luego se inflaman las articulaciones de las manos. Progresivamente, el malestar va comprometiendo las articulaciones de todo el cuerpo. Puede haber deformaciones y, en los caso más graves, incapacidad física. Para una de cada diez víctimas de la artritis reumatoide, tareas sencillas, tales como salir de la cama o vestirse se transforman en estaciones de un vía crucis particular. Esta dolencia, que afecta a un ejército de 1,8 millones de brasileños, es producto de un proceso inflamatorio corrosivo de las articulaciones, desencadenado por el propio sistema inmunológico del paciente. A medida que los investigadores avanzan en la comprensión de la afección, van constatando que el rompecabezas tiene más piezas de lo que se presuponía. Se sabe que existe una contribución genética importante y que factores ambientales también son necesarios para desencadenarla, pero no se conoce a ciencia cierta la secuencia de eventos que detona efectivamente la agresión. Ante la ausencia de respuestas sobre las causas, una línea de investigación prolífica ha apuntado a la identificación precoz de las víctimas que presentarán evolución más grave – y que deberían ser tratadas con medicamentos que pueden costar hasta 5 mil reales mensuales – y aquéllas cuyos síntomas son controlables mediante drogas más sencillas.

Investigaciones realizadas en varias universidades de Brasil se abocan a buscar señales genéticas o biológicas que permitan prever la eclosión de la enfermedad, o dar indicios acerca de quiénes sufrirán la forma más agresiva. Manoel Bértolo, docente de Reumatología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), está terminando un estudio que rastreará marcadores genéticos de la artritis reumatoide en brasileños con ascendencia africana. Dicho trabajo estará concluido al final de este año; pero el equipo de Bértolo ha observado que los marcadores son diferentes que los hallados en una muestra de 60 pacientes de ascendencia europea, analizada en 1996. Ambos estudios investigan la clase de genes ligada a la histocompatibilidad inmunológica que, tal como se sabe hace décadas, desempeña un cierto papel en el surgimiento de diversos males reumáticos.

Polimorfismo
Tales genes, situados en el brazo corto del cromosoma 6, codifican las moléculas HLA (antígeno leucocitario humano). Estas moléculas son altamente polimórficas, es decir, pueden aparecer con varias configuraciones (secuencias de aminoácidos) diferentes. La literatura internacional indica que el alelo HLA-DR4, una de esas configuraciones, está vinculado a la enfermedad en diferentes poblaciones y etnias, pero en otros grupos también se ha observado un incremento en la frecuencia del alelo HLA-DR1 en los pacientes. En 1993 se halló una secuencia de aminoácidos en la región 70-74 de la molécula del HLA-DR, que sería común a todos los alelos vinculados a la artritis reumatoide – entre ellos, los más comunes son el DRB1*0101, el *0404 y el *0401. Este pequeño tramo recibió el nombre de epítopo compartido y es objeto de una intensa investigación para comprender su asociación con la enfermedad. Sin embargo, en las poblaciones africanas, esta secuencia no está vinculada a la afección, lo que hace surgir la sospecha de que existan otros genes involucrados. La incidencia de la artritis reumatoide varía entre grupos poblacionales diferentes. Ciertas tribus indígenas norteamericanas tienen una prevalencia del 10%. En Brasil, los estudios arrojaron una prevalencia de entre el 0,2% y el 1,0%.

Las investigaciones de Bértolo buscan en forma pionera las raíces genéticas del problema en los brasileños. “De nada sirve espejarse en estudios de polimorfismo hechos en otros países, pues los marcadores genéticos varían de acuerdo con el grupo poblacional”, dice Bértolo. En el estudio realizado con los brasileños descendientes de europeos, el equipo de Bértolo arribó a la conclusión de que los alelos HLA-DRB1*0101 y *0102 estaban asociados con la susceptibilidad de la artritis reumatoide, mientras que los alelos HLA-DRB1*0401 y *0404 estaban vinculados a las formas más graves de la enfermedad. En tanto, en la investigación realizada con los afro-brasileños, datos preliminares sugieren que el HLA-DRB1*09 está vinculado a la susceptibilidad de la afección.

La investigación de los orígenes genéticos de la artritis reumatoide será objeto de una investigación nacional, prevista para iniciarse en 2006. Equipos de las universidades de Brasilia, Federal de Río Grande do Sul, Federal de Ceará, Federal de São Paulo (Unifesp) y Universidad de São Paulo de Ribeirão Preto harán un seguimiento de 300 pacientes. Cada centro estudiará al menos cinco genes polimórficos relevantes en la comprensión de los mecanismos de la enfermedad. “El objetivo es conjugar genes con influencia parcial para obtener un panel que suministre respuestas de mayor utilidad clínica”, dice Luis Eduardo Coelho Andrade, docente de reumatología de la Unifesp, quien coordinará el estudio.

Consorcios de investigadores de varias partes del mundo procuran develar el intricado proceso que desencadena la enfermedad. En el caso de los países en desarrollo, la búsqueda de marcadores tiene una importancia extra. Como el costo de los tratamientos tiene un peso creciente en el presupuesto de salud, el hecho de conocer el tratamiento adecuado de cada tipo de paciente constituye una forma de racionalizar los gastos y brindar asistencia a una mayor cantidad de afectados. Existe una modalidad de medicamentos que bloquea una proteína llamada factor de necrosis tumoral, causante de gran parte de la inflamación y del dolor en las articulaciones. Una investigación realizada en la Universidad de Nebraska reveló una mejora del 20% de los pacientes graves que no respondían a la cortisona. Este tratamiento cuesta 5 mil reales mensuales.

Tan sólo una parte de las víctimas necesita drogas como éstas. Administradas precozmente, las mismas evitan la evolución más dramática de la enfermedad. Los investigadores procuran herramientas que distingan a estos pacientes de la inmensa mayoría, que logra controlar los síntomas recurriendo a antiinflamatorios y corticoides. Un estudio realizado por la Unifesp estimó en 1.100 reales el costo anual por paciente de artritis reumatoide atendido por el Sistema Único de Salud (SUS). Dicho trabajo tuvo en cuenta entre otras cosas los gastos ambulatorios y de internación, al margen del costo de los medicamentos, que corresponde al 70% del total. Los 1.100 reales parecen poco, cuando se los compara con los costos de los pacientes en otros países. En Inglaterra y en Francia, dicho gasto asciende a 9,3 mil dólares (alrededor de 22,3 mil reales). Pero se trata de un gasto considerable en el limitado presupuesto de salud brasileño.

No se sabe con seguridad cuántas de las 900 mil presumibles víctimas brasileñas de la enfermedad tienen acceso al tratamiento adecuado; pero un cálculo efectuado por la Unifesp analizó dos escenarios. En uno de éstos, el 20% de los pacientes estaría recibiendo tratamiento en el SUS. En este caso, el costo seria de 92 millones de reales anuales, es decir, el 0,2% del presupuesto, para una sola afección. En otro escenario, el índice de los bien atendidos llegaría al 70%. El costo sería entonces de 300 millones de reales anuales, o el 0,63% del presupuesto destinado a salud. “Es esencial racionalizar los gastos”, dice Marcos Bosi Ferraz, director del Centro Paulista de Economía en Salud (CPES) de la Unifesp, quien dirigió la investigación, defendida como tesina de maestría por el médico Gustavo Chermont.

A la artritis reumatoide suele denominársela erróneamente artritis y, en ocasiones, se la confunde con otra enfermedad: la artrosis. Pero artritis es el nombre genérico de cualquier inflamación que acometa a las coyunturas. Existen por ejemplo las artritis provocadas por lesiones traumáticas, gota o bacterias. Son poco comunes, y afectan con mayor frecuencia a los hombres. Pero la artritis reumatoide es una afección autoinmune, que no distingue sexo, pero tiene picos de incidencia en mujeres con edades entre 50 y 70 años. A su vez, la artrosis es un desgaste de las articulaciones relacionado fundamentalmente con la avanzada edad.

El papel de otro tipo de marcador de la enfermedad fue el objeto de una tesis doctoral defendida en julio pasado en la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS) por el reumatólogo Charles Lubianca Kohem. El marcador es el CCR5, un receptor de proteínas que lleva a los leucocitos a salir de la sangre y dirigirse a las articulaciones. Algunas personas tienen una mutación genética que las lleva a no expresar ese receptor. La investigación de Kohem comparó 92 víctimas de la artritis reumatoide con 160 personas sanas, para saber si los portadores de esta mutación serían inmunes a la enfermedad o la desarrollarían de manera más benigna. Con todo, no se observaron diferencias entre ambos grupos. En la investigación también se analizaron muestras del líquido sinovial, que lubrica el cartílago de las articulaciones, de ocho pacientes con artritis reumatoide. Este líquido es producido por la membrana sinovial, el revestimiento de la pared de la cápsula que envuelve a la articulación. Cuando la dolencia hace eclosión, la membrana pasa a fabricar una agresiva sustancia inflamatoria. Se constató que había más receptores CCR5 en el líquido sinovial que en la propia sangre de los pacientes, señal de que éstos tienen un papel en la evolución de la enfermedad. Se trata del primer estudio de este tipo en la población brasileña.

Otro campo de investigaciones es la búsqueda de marcadores de diagnóstico serológicos, capaces de detectar la existencia de anticuerpos que atacan al organismo y desencadenan la artritis reumatoide. En 1948 se describió el primer autoanticuerpo (anticuerpos que atacan al propio organismo) vinculado a la enfermedad. Denominado factor reumatoide, era sin embargo poco específico – pues aparecía en un vasto espectro de patologías. En las décadas siguientes se identificaron dos autoanticuerpos contra proteínas epiteliales, relacionados con el ataque a las articulaciones. En los años 1990 se descubrió que ambos anticuerpos tenían algo en común: reaccionan contra una proteína llamada filagrina. Posteriormente se constató que la región de la célula reconocida por el autoanticuerpo era rica en un aminoácido, la citrulina. Y así se cerró el nexo: la filagrina es rica en citrulina.

Una vez detectado el blanco, el péptido citrulinado, la industria pudo desarrollar kits con control de cualidad para la investigación de los anticuerpos. Este test es conocido como Anti-CCP (péptido citrulinado cíclico, por sus siglas en inglés) y logra detectar la enfermedad en sus estadios iniciales, permitiéndo así el control de los daños. Esta evolución se dio en los últimos cinco años. Tales anticuerpos tienen una sensibilidad del 70% y una especificidad de hasta el 95% para la artritis reumatoide.

La tesis doctoral del médico Alberto Max Colonia Nieto, defendida en 2004 en la Unifesp, buscó un nexo entre la presencia de los anticuerpos antipéptidos citrulinados y las víctimas más graves. Se constató así que la presencia de los anticuerpos, aisladamente, no es capaz de diferenciar la evolución grave de la benigna. “Pero el tema es polémico”, dice Coelho Andrade, de la Unifesp, director de la tesis. “Estudios realizados fuera de Brasil sugieren que pacientes con anticuerpos tienen evolución más grave”. En una tesina de maestría defendida este año, la médica Renata Trigueirinho Alarcón investigó si los enfermos tenían más proteína filagrina que las personas sanas. Se vio así que era precisamente lo contrario: tienen menos filagrina. Parece paradójico que la proteína que es blanco de la agresión aparezca en cantidad reducida en las víctimas; pero existen otras formas de interpretar ese dato. “El sistema inmunológico, cuando tiene antígeno que se expresa mucho, se vuelve tolerante al mismo. Pero, cuando la expresión diminuye o es inadecuada, puede favorecer la respuesta autoinmune. Puede ser también que el verdadero objetivo sea otra proteína citrulinada y que la filagrina sea una pista fortuita”, dice Coelho Andrade. Por eso es que aún hay muchas piezas faltando en el rompecabezas de las causas de la artritis reumatoide.

Destrucción precoz

Hace tres mil años, una tercera parte de las poblaciones adultas de pescadores, recolectores y cazadores que vivían en la costa de Río de Janeiro podría sufrir artrosis, la destrucción progresiva de los tejidos de las articulaciones, que puede comprometer los movimientos. Actualmente, el desgaste de los cartílagos de las manos, brazos, la columna vertebral, la cadera, las rodillas o los pies suele manifestarse con mayor frecuencia a partir de los 50 años; pero, en aquellos tiempos, sus primeras señales podrían aparecer mucho más tempranamente: antes de los 30 años. La artrosis precoz era producto del desgaste de las articulaciones generado por las actividades cotidianas de esos grupos prehistóricos, de acuerdo con los estudios llevados adelante por Claudia Rodrigues Carvalho, bioantropóloga del Museo Nacional de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), en su trabajo de doctorado desarrollado en la Escuela Nacional de Salud Pública, de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), de Río de Janeiro.

“Esta investigación demuestra que la artrosis no es un problema exclusivo del hombre contemporáneo”, dice Claudia. Su trabajo, que se basa en el análisis de 78 esqueletos mantenidos en el museo de la UFRJ, indica que los problemas articulares eran más comunes en los hombres que en las mujeres. “Pero esto no significa que las mujeres trabajasen menos”, subraya. Con todo, los patrones de artrosis y los indicadores de desarrollo muscular observados en los esqueletos sugieren que los hombres se encargaban de las tareas que requerían mayor esfuerzo físico, tales como remar, moler, triturar, raspar, arrastrar redes, cargar objetos pesados o hacer largas caminadas. Hoy en día es lo contrario: la también llamada de osteoartrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa, es más común entre las mujeres. Por suerte, y a diferencia de aquellos tiempos, actualmente se puede contar con analgésicos, antiinflamatorios, derivados de la cortisona o incluso cirugías para aliviar el dolor, que se intensifica a medida que el cartílago – una especie de almohadilla situada entre los huesos – desaparece, lo que causa rozamiento entre los huesos, ya que entran en contacto directo.

Había diferencias también entre las diversas poblaciones estudiadas. Las articulaciones de los brazos y las piernas – en especial la rodilla – empezaban a degenerarse a una edad relativamente temprana, entre los 20 y 29 años, en las poblaciones prehistóricas de Ilha Grande y Guaratiba, litoral sur, y un poco más tarde, entre los 30 y los 39 años, en las comunidades de Saquarema, en Região dos Lagos, que en la actualidad es el paraíso de los surfistas, por sus fuertes olas y sus aguas cristalinas. Tales conclusiones sugieren que los antiguos habitantes de Ilha Grande tenían una vida más ardua, con más exigencias físicas – en efecto, aún hoy en día se trata de una isla de difícil acceso y navegación de la costa del estado de Río de Janeiro. “El grupo que habitó Ilha Grande debe haber navegado con mucho más frecuencia en aguas agitadas que los habitantes de Saquarema”, dice la investigadora.

Hoy en día el esfuerzo físico repetitivo – manejar mucho o pasar muchas horas tecleando en la computadora, por ejemplo – también puede ocasionar lesiones en tendones y articulaciones. Esta enfermedad, poco común antes de los 40 años, pero frecuente a partir de los 60 y predominante entre los octogenarios, puede verse agravada por una peculiaridad del mundo moderno: la obesidad, ya que el exceso de peso fuerza el desgaste de las articulaciones, especialmente de las rodillas. “Estos resultados confirman que las opciones sociales y comportamentales repercuten sobre nuestra calidad de vida”, dice. “Todo lo que el hombre hace tiene un costo biológico.”

Penha Rocha, de Río de Janeiro

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