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Medicina

Cuidado con las infecciones recurrentes en los niños

Algunas alteraciones genéticas pueden provocar inmunodeficiencias que en determinadas circunstancias se confunden con enfermedades comunes de la infancia

Ogden Bruton, un sargento médico del ejército estadounidense, se mostró intrigado cuando se atendió a un chico de ocho años que padecía infecciones respiratorias graves y recurrentes. Esto fue en 1952. Los medicamentos daban algún resultado, temporalmente. Pero no tardaban en reaparecer las neumonías, y con mayor intensidad. Pero al investigar el caso, Bruton se sorprendió: el sistema inmunológico de ese niño no producía los anticuerpos conocidos como gammaglobulinas, que ayudan a proteger al organismo contra invasores tales como virus, hongos y bacterias. El reporte de este médico estadounidense inauguró los estudios sobre las inmunodeficiencias primarias, que actualmente conforman un grupo formado por más de cien enfermedades, que afectan fundamentalmente a los niños, dejándolos más vulnerables a las infecciones.

Ahora se sabe que estas inmunodeficiencias son más comunes de lo que se imaginaba, y afectan a alrededor de tres millones de personas en todo el mundo, y de éstas, noventa mil viven en Brasil. Así y todo, son poco conocidas incluso por parte de los médicos, pues sus síntomas más evidentes, que en general surgen antes del tercer año de vida, se confunden con ciertos problemas de salud comunes en los niños.

Los expertos les recomiendan a los pediatras que deriven a sus pacientes para hacer exámenes más pormenorizados en caso de que sufran dos o más episodios de neumonía u ocho o más infecciones en los oídos (otitis) en el lapso de un año; cuando usen antibióticos durante dos meses o más sin que surja el efecto esperado; cuando sufran abscesos frecuentes en la piel u otros órganos; cuando tengan aftas o lesiones persistentes en la piel luego del primer año de vida; cuando tengan dificultades para subir de peso o para crecer normalmente; cuando requieran la administración de antibióticos intravenosos para curar infecciones; y cuando padezcan dos o más infecciones graves, tales como meningitis, osteomielitis o septicemia o se detecte un historial clínico familiar de inmunodeficiencias.

La diferencia entre aquello que es normal en la infancia y las inmunodeficiencias radica en que dichas infecciones son más frecuentes, y difíciles de combatir. Como consecuencia de ello, aquéllos que padecen este problema y no lo saben, pueden no contar con un tratamiento adecuado o someterse a cierta medicación innecesariamente. Y los casos más graves pueden derivar en muertes.

Las causas
Pese a la palabra en común que tienen con la más conocida de las inmunodeficiencias – el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o Sida –, las inmunodeficiencias primarias tienen un origen muy distinto. “Las personas con inmunodeficiencia primaria nacen con fallos en el funcionamiento del sistema de defensas, ocasionados a su vez por fallas genéticas, en tanto que en el Sida, el sistema inmunológico es destruido por el VIH, que es un agente externo”, explica la pediatra Magda Carneiro Sampaio, del Instituto del Niño del Hospital de Clínicas de São Paulo.

Carneiro Sampaio coordina un grupo constituido por científicos de la Universidad de São Paulo (USP) y de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) que investiga las características de las inmunodeficiencias primarias en la población brasileña, y ha iniciado una campaña tendiente a alertar a los pediatras con relación a este problema. Recientemente, este equipo registró nuevos defectos en genes asociados a un tipo específico de inmunodeficiencia primaria: la enfermedad granulomatosa crónica.

Esta afección, descubierta en la década de 1950 por los médicos estadounidenses Robert Good y Charles Janeway, deteriora el funcionamiento de algunos tipos de células defensivas del organismo y eleva la propensión a desarrollar infecciones graves en los niños. En sociedad con investigadores de Chile, Colombia, México y Estados Unidos, y Campinas, Río de Janeiro y Ribeirão Preto acá en Brasil, el equipo de Magda Carneiro Sampaio efectuó test en muestras de sangre de 14 niños y adultos portadores de la enfermedad granulomatosa crónica: diez brasileños, dos mexicanos y dos chilenos.

La mitad de los que tomaron parte en el estudio tenía pequeños defectos genéticos en el gen NCF1, de acuerdo con análisis realizados en el Laboratorio de Alergia e Inmunodeficiencias Humanas de la USP y en el Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo de Células de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), bajo la conducción de Antonio Condino Neto. El gen NCF1, ubicado en el cromosoma 7, activa la producción de una enzima que ayuda a las células de defensa a eliminar bacterias, al arrojar sobre ellas moléculas altamente tóxicas, conocidas como radicales libres. En tanto, en la otra mitad de los portadores de la enfermedad granulomatosa crónica, las fallas o mutaciones, incluso dos que hasta entonces eran desconocidas, se ubicaban en el gen CYBB. Dicho gen, que se sitúa en el cromosoma sexual X, contiene la receta de una otra proteína esencial para la producción de los radicales libres, que combaten la acción de microorganismos extraños.

Estos defectos, descritos en el marco de un artículo científico publicado en la edición de este mes de la revista Pediatric Blood and Cancer, comprometen el funcionamiento de los neutrófilos, que son las células de defensa más abundantes en el organismo. Los neutrófilos, elaborados en el interior de los huesos largos del cuerpo en una cantidad estimada en cien mil millones diarios, suelen circular por el torrente sanguíneo tan sólo durante ocho horas, haciendo las veces de custodios de un castillo.

Cuando las bacterias invaden el organismo de una persona sana, los neutrófilos penetran rápidamente en los tejidos, las fagocitan y las destruyen eficazmente. Con todo, ciertas mutaciones en uno de estos dos genes eliminan el poder de combate de estas células de defensa, con lo cual la piel y las mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio, que son las principales puertas de entrada del cuerpo, quedan las vulnerables a la acción de los invasores.

Como la enfermedad es de origen genético, la única forma de curar a la persona afectada es sometiéndolo a un transplante de medula ósea, un procedimiento caro y que no siempre genera los efectos esperados cuando se trata de la enfermedad granulomatosa crónica. El tratamiento en general se lleva a cabo con sulfametoxazol-trimetoprima y antifúngicos, utilizados en forma permanente para combatir las infecciones ya instaladas, y también para prevenir la aparición de otras. “Es de esperarse que, dentro de algunos años, este problema pueda tratarse con una terapia génica que actualmente se encuentra fase de pruebas en Alemania; pero esto todavía se encuentra lejos de ser una realidad para los pacientes”, comenta la pediatra Beatriz Costa Carvalho, de la Unifesp, integrante del grupo.

Y mientras que la terapia genética no llega, la identificación de mutaciones como las que ha hallado el equipo de São Paulo constituyen un aporte al perfeccionamiento del diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica. Exámenes realizados en la USP y en la Unicamp confirmaron 41 casos de dicha enfermedad durante los últimos cinco años. “Debido a que son varias las mutaciones asociadas a este problema, pretendemos investigar de qué manera las alteraciones genéticas influyen sobre el cuadro clínico, lo que facilitaría el diagnóstico y el tratamiento”, dice Condino Neto.

Pero otro dato reafirma la sospecha de que existen diagnósticos subestimados: se calcula que 1.200 niños padecen inmunodeficiencia combinada grave, que se soluciona únicamente mediante el transplante de medula ósea, un procedimiento de un elevado costo, que generalmente se efectúa antes del segundo año de vida. Sin embargo, desde 1992 hasta ahora, el Centro de Transplantes de Medula Ósea de la Universidad Federal de Paraná, uno de los pocos centros que realizan este procedimiento en Brasil con cobertura estatal del Sistema Único de Salud (SUS), ha realizado tan sólo 32 transplantes destinados a tratar inmunodeficiencias primarias. “Pueden estar muriéndose muchos niños por falta de un diagnóstico correcto”, se lamenta Beatriz Costa Carvalho.

Incluso las formas más frecuentes de inmunodeficiencias – la producción de anticuerpos defectuosos, que se trata mediante aplicaciones mensuales de inyecciones destinadas a reponer dichos componentes del sistema inmune y que corresponde al 60% de los casos de inmunodeficiencia primaria parecen pasar desapercibidas en los consultorios y guardias médicas. El año pasado, el Grupo Brasileño de Inmunodeficiencias realizó un relevamiento con 34 mil pediatras de todo el país. El objetivo del mismo fue evaluar qué sabían los facultativos acerca de las inmunodeficiencias primarias.

Diez síntomas
En resumen, puede decirse que todavía hay mucho por hacerse en términos de educación médica. De los 3.047 pediatras que contestaron el cuestionario, un 30% manifestó que nada había aprendido sobre inmunodeficiencias primarias durante la carrera o en la residencia médica en pediatría. Aun después de concluir la especialización, dos de cada diez pediatras nunca habían escuchado nada al respecto de la inmunodeficiencia primaria, pese a que el 97% sostuvo que atendían a niños con infecciones recurrentes, uno de los signos aparentes de este problema, y el 20% no sabía que a los niños que padecen inmunodeficiencia primaria no deberían aplicárseles las vacunas elaboradas con base en microorganismos vivos.

Con miras a modificar este panorama, el Grupo Brasileño de Inmunodeficiencias ha dado inicio a una campaña de educación, y ha alimentado su página en internet (www.imunopediatria.org.br) con información dirigida a médicos. También ha enviado a 34 mil pediatras brasileños unas tarjetas donde se listan diez síntomas asociados a las inmunodeficiencias primarias, y se sugiere que los profesionales deriven a sus pacientes con el objetivo de hacer exámenes más pormenorizados cuando detecten al menos uno de tales síntomas: dos o más neumonías, u ocho o más infecciones en los oídos anualmente; uso de antibióticos durante dos meses o más sin lograr el efecto esperado, o de antibióticos intravenosos para combatir infecciones; abscesos frecuentes; aftas o lesiones persistentes en la piel luego del primer año de vida; dificultad para aumentar de peso o para crecer normalmente; dos o más infecciones graves tales como meningitis, osteomielitis y septicemia o historia clínica familiar de inmunodeficiencia. “La difusión de información destinada a médicos”, sostiene Magda, “constituye el principal camino, si lo que queremos es que las inmunodeficiencias primarias se conviertan en una cuestión de salud pública, tal como sucedió con el Sida.”

La detección precisa del defecto genético embutido en la inmunodeficiencia les permite a los médicos saber cuál es el momento más adecuado para iniciar la medicación. A su vez, es útil para la llamada consejería o aconsejamiento a las parejas. En tal sentido, el siguiente ejemplo facilita la comprensión. Alrededor de 400 mutaciones diferentes en cinco genes pueden provocar la enfermedad granulomatosa crónica, y cada una con una probabilidad distinta de aparecer.

Las más frecuentes son las alteraciones en el gen CYBB, correspondientes al 60% de los casos de dicha inmunodeficiencia. Como el gen referido se encuentra en el cromosoma X, las mujeres cargan en sus células dos copias del CYBB, mientras que los hombres tienen tan sólo una. Si en una pareja el marido no tiene la inmunodeficiencia – por ende, su copia del gen no ha sufrido mutaciones –, pero su mujer tiene una copia inalterada y otra defectuosa, la probabilidad de tener un hijo varón enfermo es del 25%. “Es un riesgo sumamente elevado para una enfermedad cuya tasa de mortalidad es alta”, dice Condino Neto, quien empezó a investigar los defectos genéticos de la enfermedad granulomatosa hace casi diez años.

Y motivos no faltan para justificar la búsqueda de técnicas más precisas de detección de inmunodeficiencias primarias. A los niños que padecen la enfermedad granulomatosa crónica y otras afecciones genéticas que debilitan las defensas del organismo – como la inmunodeficiencia combinada grave, cuando el cuerpo no produce ni células de defensa ni anticuerpos, o los fabrica en cantidades insuficientes – en general no deberían aplicárseles algunas de las vacunas que se aplican durante los primeros meses de vida.

Vacunas tales como la BCG, elaborada con base en una bacteria y destinada a prevenir la tuberculosis, o la Sabin, que se hace con el propio virus de la parálisis infantil, pueden poner el peligro de muerte a los portadores de inmunodeficiencias. Es alta la posibilidad de que ciertos componentes de las mencionadas vacunas, aun cuando estén atenuados, desencadenen infecciones graves en estas personas, toda vez que sus sistemas de defensa están naturalmente debilitados. Según Beatriz Costa Carvalho, uno de cada tres niños con inmunodeficiencia grave combinada puede desarrollar reacciones graves y fatales al aplicársele la BCG.

Subdiagnósticos
“Sería fácil evitar este riesgo si después del parto, al hacerse la pesquisa neonatal, el test de punción en el talón del pie destinado a detectar la fenilcetonuria y el hipotiroidismo, se retirase una gota más de sangre para evaluar el sistema inmunológico del niño”, dice Condino Neto. Medidas sencillas como ésta mitigarían los riesgos de los inmunodeficientes, y ayudarían a determinar con mayor precisión quiénes deberían someterse a un tratamiento inmediato durante los primeros años de vida. Aunque se estima que una de cada dos mil personas puede sufrir una de las formas de inmunodeficiencia primaria – cifra que correspondería a 90 mil afectados en la población brasileña, de 180 millones de habitantes –, tan sólo unos 700 casos han sido registrados por el Grupo Brasileño de Inmunodeficiencias (Bragid, por sus siglas en inglés), una organización que agrupa a 1.800 médicos abocados al estudio de las enfermedades del sistema inmune.

Los proyectos
1. Inmunodeficiencias primarias en pacientes pediátricos de riesgo
2. Estandarización del método de evaluación in vitro de la inmunidad celular
3. Defectos genético-moleculares de la enfermedad granulomatosa crónica
Modalidad
1. Proyecto Temático
2. Línea Regular de Auxilio a Proyecto de Investigación
3. Línea Regular de Auxilio a Proyecto de Investigación
Coordinador(a)
1. Magda Maria Carneiro Sampaio – USP
2. Beatriz Tavarez Costa Carvalho – Unifesp
3. Antonio Condino Neto – Unicamp
Inversiones
1. R$ 625.319,95
2. R$ 31.900,70
3. R$ 217.613,74

 

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