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Patentes

Remedios para la exportación

La agencia de innovación de la Unicamp lleva proyectos a Estados Unidos

Tres proyectos con resultados innovadores en áreas tan distintas como la fitoquímica, nuevos materiales y biotecnología fueron escogidos por la Agencia de Innovación de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), la Inova, para su presentación en el TechConnect Summit 2006. El evento, agendado para los días 8 y 9 de mayo en Boston, Estados Unidos, reúne representantes de las oficinas de patentes de instituciones estadounidenses como la Universidad de Boston, la Universidad de California y la Universidad de Minnesota, la Universidad de Estocolmo, en Suecia, la Escuela Politécnica Federal de Lausanne, Suiza, entre otras, además de empresas como Basf, IBM, Motorola, Ford e inversores en busca de buenas oportunidades de negocios.

“Es la primera experiencia que tenemos de participar en un evento de esa naturaleza para evaluar la capacidad de atracción de las tecnologías de la Unicamp en un escenario internacional”, dice el profesor Roberto Lotufo, director ejecutivo de Inova. La participación se reviste de un significado especial porque permite de forma pionera que una universidad brasileña tome parte en el TechConnect. “Estamos abriendo las puertas a otras universidades y ampliando las oportunidades de comercializar nuevas tecnologías”. En el proceso de sumisión, en que concurrieron propuestas de todo el mundo, Inova exhibió cinco tecnologías y tuvo tres aprobadas. Un número bastante representativo, considerando que tan sólo un 40% de todas las innovaciones presentadas fueron escogidas.

El criterio de selección de la Unicamp, que posee 425 patentes depositadas, tuvo en cuenta las patentes más nuevas y que se encuadrasen en la demanda de mercado, como un nuevo fitoterapéutico extraído de la planta Bidens alba, popularmente conocida como romerillo blanco, con resultados promisorios para algunos tipos de cáncer y leucemias (lea el artículo sobre el liderazgo de la Unicamp en el ranking de patentes, en la página 28).

La segunda tecnología es un péptido, una molécula compuesta por 12 aminoácidos que combate los parásitos causantes de la coccidiosis aviar, la enfermedad responsable del atraso del crecimiento de aves de granja y que ocasiona perjuicios al sector. La última patente escogida corresponde a un adhesivo para metales como el aluminio y el acero, que prescinde del tratamiento previo de las superficies que se pegarán.

“Actualmente las empresas internacionales poseen ejecutivos de negocios que ruedan el mundo en busca de una buena tecnología”, dice Rosana Di Giorgio, directora de Propiedad Intelectual y Desarrollo de Asociaciones de Inova. “Por esto es importante mostrarles a esas empresas que la Unicamp tiene buenas tecnologías, que está dispuesta a licenciarlas y que Brasil tiene leyes favorables para que eso ocurra.”

El estudio del fitoterapéutico tuvo su inicio en 2000, cuando la investigadora Maria Tereza Grombone Guaratini, en el marco del programa Biota, financiado por la FAPESP, comenzó a estudiar en su proyecto de posdoctorado la variabilidad genética del romerillo (Bidens pilosa), la más importante planta invasora de la cultura de soja. “El estudio de los compuestos químicos encontrados en las plantas, como los sesquiterpenos y poliacetilenos, asociado a la investigación cromosómica, permitió constatar la existencia de tres especies”, dice Maria Tereza. Además de dos especies de romerillo, la investigadora verificó que existía una tercera, la Bidens alba, originaria de México y encontrada apenas en el litoral de São Paulo. La explicación para la ubicación restringida de la planta en territorio brasileño es que ella debe haber sido traída por buques que anclaron en Santos.

En conversaciones informales sobre la planta, la investigadora oyó a varias personas decir que ya habían usado el romerillo blanco en forma de emplastos, para combatir dolores musculares, o hasta como té. En la literatura científica ella también encontró referencias a la acción antimicrobiana, antihelmíntica (contra gusanos) y antiulcerosa de la Bidens pilosa, en estudios que procuraban explicaciones para la utilización de esa especie en prácticas médicas en África y en el Amazonas. Como la Bidens es una planta invasora, ella ocurre en varios países del mundo en áreas agrícolas o locales modificados ambientalmente. “La mayoría de los trabajos era realizada por químicos que especulaban sobre la acción de compuestos hallados en la planta o por farmacólogos que testaban los extractos en modelos animales, sin verificar el real contenido del extracto”, dice Maria Tereza. En la literatura de la investigación no se halló ninguna referencia sobre la Bidens alba, que en los estudios hechos por la investigadora reveló ser una planta químicamente diferente a las otras dos especies de Bidens pilosa estudiadas.

Maria Tereza fue entonces a mostrar el extracto de la planta a la profesora Alba Regina Monteiro Souza Brito, del Departamento de Fisiologia de la Unicamp, que sugirió que el material fuese llevado al Departamento de Fisiología del Instituto de Biociencias de la Universidad Estadual Paulista (Unesp) de Botucatú. Allí, una ex alumna de Alba, la profesora Clelia Akiko Hiruma Lima, del Laboratorio de Productos Naturales, se dispuso a hacer ensayos con la Bidens alba. Testeado en ratones domésticos con úlcera gástrica aguda, el líquido de color verde oscuro funcionó como un excelente protector de la mucosa gástrica. “En las pruebas de comparación, el extracto de Bidens alba respondió mejor que el producto comercial más usado para la úlcera gástrica”, dice la investigadora. El depósito de patente del extracto con actividades antiulcerosas estuvo a cargo de Inova en 2004. Algunas empresas ya entraron en contacto con la agencia, interesadas en continuar los trabajos y desarrollar productos.

Pero las investigaciones con la Bidens alba no pararon en ese punto. Para saber si el extracto presentaba también efecto anticancerígeno, la investigadora llevó el líquido para ser evaluado en el Centro Integrado de Investigaciones Onco-Hematológicas de la Infancia (Cipoi), de la Unicamp, un laboratorio de investigación básica y aplicada destinada al estudio de los niños portadores de leucemias agudas. Como el extracto está dividido en 73 fracciones y no se sabe exactamente la composición química de cada una de ellas, se escogieron tres para los ensayos. Dos de ellas presentaron resultados bastante prometedores.

El trabajo de separación química de cada fracción estuvo a cargo de la investigadora Carmen Lúcia Queiroga, del Centro Pluridisciplinario de Investigaciones Químicas, Biológicas y Agrícolas (CPQBA), también de la Unicamp. Cuando recibieron el extracto, los investigadores Alexandre Eduardo Nowill y Gilberto Carlos Franchi Junior, del Cipoi, médico y farmacéutico que se dedican a investigaciones sobre leucemia, se limitaron a testear el nuevo producto, sin saber lo que era.

Al cabo de los resultados iniciales, al ver que el extracto realmente funcionaba y prometía, los dos investigadores comunicaron a Maria Tereza que darían continuidad a la investigación. Las pruebas incluyeron varios linajes de cáncer, incluso el adenocarcinoma de próstata, uno de los principales tipos de esa enfermedad que afecta al hombre. “Alrededor del 50% de los hombres va a tener problema de próstata y son raros los medicamentos que funcionan para ese tipo de cáncer”, dice Franchi Junior. “Entonces, si existe uno que funciona, por lo menos in vitro, ya implica un buen resultado.”

Los ensayos en animales comenzarán el mes que viene. Es una etapa que consiste en inducir cáncer de próstata humana con las mismas células usadas in vitro en animales especialmente desarrollados para esa finalidad. Al cabo de 18 días de inoculación, es decir, inmediatamente después el diagnóstico de cáncer hecho por palpación, se tratará a los animales con el remedio. Al final del tratamiento, los tumores serán evaluados por un patólogo acreditado. El equipo está entusiasmado con el hecho de que los animales que recibieron el extracto en la investigación de cicatrización de úlceras no hayan presentado intoxicación en las primeras 24 horas de tratamiento.

Además de evaluar la eficacia del extracto para combatir el cáncer de próstata in vitro, también se hicieron estudios para cáncer de mama y de ovario y para cuatro tipos de leucemia. La comparación se realizó siempre con un quimioterápico existente en el mercado. “El extracto de Bidens alba funcionó para todos os adenocarcinomas estudiados y para las leucemias”, dice Franchi Junior. Actualmente la investigación se encuentra en la fase de reproductibilidad, con nuevos test in vitro. El equipo multidisciplinario compuesto por un botánico, un farmacéutico, un médico y un químico depende de la alianza de la iniciativa privada, lo que esperan conseguir tan pronto como suscriba un contrato de transferencia de tecnología.

El depósito de la patente del nuevo fitoterapéutico a base de Bidens alba con actividad antineoplásica se concretó al final de 2005. Esa capacidad del extracto de inhibir el crecimiento de las células cancerígenas in vitro será presentada en el TechConnect el día 8 de mayo.

Crecimiento lento
El proyecto del péptido antimicrobiano es el resultado de una investigación realizada en el Centro de Biología Molecular e Ingeniería Genética (CBMEG) y en el Departamento de Parasitología del Instituto de Biología de la Unicamp. El péptido, que es un fragmento de una proteína, es una combinación certera de 12 aminoácidos bautizado como PW2 (lea en Pesquisa FAPESP n° 78). Es capaz de destruir el protozoario del género Eimeria, un organismo unicelular y agente etiológico de la coccidiosis, una enfermedad que actúa en los procesos digestivos de los pollos e impide una mayor absorción de nutrientes por parte del animal. El proyecto comenzó a partir de la tesis doctoral del investigador Arnaldo da Silva Júnior del CBMEG, dirigido por el profesor Adilson Leite, fallecido a inicios de 2003, y que contó también con la participación de los profesores Urara Kawazoe y Paulo Arruda.

La enfermedad, una de las principales que atacan a las aves, tiene consecuencias directas sobre la productividad del sector avícola. “Cuando las aves son infectadas por el parásito, el ritmo de crecimiento es mucho más lento de lo que el de un ave sana, lo que hace que sean descartadas como rezago”, dice Urara, del Instituto de Biología de la Unicamp y codirectora de tesis de Silva Júnior, que actualmente trabaja en una empresa privada en la localidad Indaiatuba, cerca de Campinas. El protozoo ocasiona perjuicios en la absorción de nutrientes importantes para el crecimiento normal de las aves, que deben alcanzar el peso ideal de dos kilos con unos 40 días, en la época de faena.

La tentativa de controlar la coccidiosis aviar en las granjas comerciales comprende el uso de vacunas y, en menor escala, la administración de medicamentos preventivos anticoccidianos. El efecto de dichos medicamentos se mostrado ineficiente debido a la presencia de cepas resistentes del parásito. Asimismo, en aves destinadas al comercio exterior no se permite el uso de esos medicamentos, de acuerdo con las legislaciones de los países importadores de las aves.

La protección que suministra el péptido PW2 está relacionada con la capacidad de esa estructura proteica de damnificar a la membrana protectora del protozoario antes de que éste consiga invadir la célula intestinal del animal y, consecuentemente, impedir el desarrollo de la enfermedad. Cuando no hay ninguna barrera capaz de combatir la coccidiosis, el parásito tarda en promedio de cuatro a cinco días para completar su ciclo de vida, que comienza con la eliminación de los oocistos inmaduros, una forma de resistencia de los parásitos, conjuntamente con la materia fecal del pollo. Los oocistos maduran en el ambiente creando en su interior las formas infecciosas del parásito, llamadas esporozoitos.

Cuando las aves revuelven el piso, adquieren el parásito al ingerir oocistos maduros, envueltos por dos membranas externas resistentes e impermeables a los líquidos, además de otra membrana doble que envuelve los esporozoitos, forma inicial del parásito. Al pasar por el aparato digestivo del pollo, conocido como molleja, el oocisto es triturado, rompiendo las membranas externas. A partir de ahí, por la acción de enzimas digestivas, los esporozoitos, primera forma asexual, se adhieren y penetran en una célula de la mucosa intestinal y son envueltos por una membrana del propio hospedador, formando un envoltorio a su alrededor. “De esta forma, el parásito queda bien protegido y el propio hospedador no lo reconoce como un cuerpo extraño”, explica Urara. “Es un mecanismo de huida del parásito.”

Durante el desarrollo, ocurre una primera fase de formación de nuevos parásitos que buscan otras células y se multiplican nuevamente, siempre en progresión geométrica. El último ciclo de reproducción transcurre de forma sexuada y resulta en las formas finales del protozoario, que, antes de ser expelido en la materia fecal de las aves, gana una doble capa de protección para poder resistir al ambiente externo, más hostil, y conseguir nuevamente infectar a otra ave sana.

La obtención de los péptidos con el “encaje” adecuado para adherirse a la membrana del protozoario demandó cuatro años. Los investigadores seleccionaron varias series de aminoácidos de una gran biblioteca de péptidos para entrar en contacto con el parásito. Cuando los 12 aminoácidos del péptido fueron probados in vitro, funcionaron como si fuesen un anticuerpo, con el poder de actuar como un agente antimicrobiano.

El péptido, además de destruir la fase inicial del parásito, no deja residuos químicos en la carne porque es absorbido por el organismo como proteína. Ese factor benéfico es importante en el mercado internacional. Los importadores, principalmente europeos y asiáticos, colocan barreras comerciales a la carne de pollo con residuos de substancias utilizadas para tratamientos de enfermedades. “Nuestra intención es suministrar el péptido junto al alimento dado a las aves”, dice Urara.

Pero, para llegar a ese punto, deben sortearse aún dos etapas más. Una de ellas es consiste en hacer los ensayos finales con pollos, inicialmente en el bioterio de la universidad y después en una granja, porque hasta ahora los experimentos se hicieron in vitro. Y establecer la concentración ideal para obtener el mejor resultado. Para ello es necesario sintetizar el péptido en gran escala, etapa en la que se requiere de la sociedad con empresas, debido al alto costo que representa. La patente que asegura los derechos de uso del péptido para combatir la coccidiosis, sus variables y el método usado para identificarlo, se depositó en Brasil, en Estados Unidos y en Europa, con la ayuda del Núcleo de Licencias de Patentes (Nuplitec), de la FAPESP.

Diferencias estructurales
También se presentará en Boston un adhesivo polimérico formado por un polímero acrílico nanoestructurado que se adhiere fuertemente al aluminio y al acero y, por lo tanto, con un buen potencial para sustituir tornillos, tuercas y remaches en superficies metálicas. Las aplicaciones incluyen a las industrias metalúrgica, automotriz, aeronáutica, construcción civil y de muebles.

Para llegar al nuevo adhesivo, investigadores del Instituto de Química de la Unicamp, coordinados por el profesor Fernando Galembeck, se dedicaron a estudiar sistemáticamente una familia de polímeros que, aunque son parecidos, guardan pequeñas diferencias estructurales provocadas por el cambio de uno de los componentes, llamado tensoactivo y empleado en el proceso de fabricación. “El tensoactivo cambia la estructura del polímero a escala nanométrica”, dice Galembeck. El cambio de la nanoestructura cambia las interacciones entre el polímero y el metal, como así también las propiedades mecánicas del propio polímero, con lo cual la junta adhesiva se vuelve más resistente a las solicitaciones mecánicas.

En uno de los ensayos realizados en el proceso de caracterización, los polímeros pasaban por una extrusora, una máquina muy usada para procesar plásticos. Cuando se utilizaron dos de las resinas de la familia estudiada por los investigadores, la técnica responsable tuvo dificultades para limpiar la rosca del equipamiento. “Fuimos a ver lo que estaba sucediendo y notamos que había una adhesión muy fuerte de la resina al acero de la rosca”, dice Galembeck. “Era un problema que al final demostró ser una solución.” El nuevo adhesivo, aunque tenga en su composición muchas substancias presentes en otros productos del género, posee como diferencia la ventaja de prescindir de la preparación previa de las superficies metálicas que se pegarán.

Normalmente, el encolado de metales como el aluminio y el acero exige, además de la limpieza, varios tratamientos que crean una estructura química en la superficie que favorece la fijación del adhesivo, pero eso puede comprometer la estabilidad de la pieza, principalmente cuando hay mucha humedad en el aire o en ambientes sumamente calientes. En el caso del nuevo adhesivo, la estabilidad no es la única ventaja. También ofrece buena resistencia al agua. En el laboratorio del Instituto de Química existen algunas piezas coladas con el polímero que están sumergidas en agua hace más de dos años. “El metal está bien manchado, pero la parte recubierta por el adhesivo está perfecta”, dice Galembeck. La patente que trata del proceso de fabricación del producto se depositó a comienzos del 2005.

Pruebas de laboratorio que comprueban la resistencia del adhesivo a esfuerzos de flexión y tracción, tanto en seco como en ambiente húmedo, ya se han realizado. “Necesitamos ahora hacer ensayos en el campo a gran escala, para evaluar la adecuación del producto a las demandas del mercado”, dice Galembeck. Aunque se usen en pequeñas cantidades, los adhesivos mueven un mercado mundial estimado en 18 mil millones de dólares, de los cuales la mitad está en Estados Unidos. En esos mercados Inova tiene interés en comercializar la patente.

Negocios internacionales
La presentación en el TechConnect es una etapa más en la busca de asociaciones internacionales emprendida por la Agencia de Innovación. El año pasado, representantes de Inova estuvieron en el Licensing Ejecutives Society (LES), realizado en Fenix, Estados Unidos, una conferencia de negocios que aborda la propiedad intelectual y la transferencia de tecnología, y que contó con la participación de más de 20 empresas del porte de IBM, HP, Roche y afines. El LES es organizado por Estados Unidos y Canadá y se realiza en varios países diferentes. Este año, el evento se realizó entre los días 9 y 12 abril en Seúl, Corea, y nuevamente la Agencia de Innovación estuvo presente. “Fue una oportunidad de comenzar contactarnos con Asia”, dice Rosana Di Giorgio.

En el evento realizado en Fenix, la Intelect Ventures, pequeña empresa con sede en Estados Unidos que busca nuevas tecnologías de acuerdo con la demanda y tiene clientes como Microsoft e Intel, consultó a Inova para proponerle una alianza en la intermediación de patentes en el área de tecnología de la información. La remuneración sólo ocurre cuando se sella el negocio. Por el momento es necesario esperar el resultado del primer llamado publicado en el Diario Oficial del Estado y de la Nación en marzo, con las nuevas tecnologías desarrolladas en la Unicamp. El pliego es una exigencia de la Ley de Innovación, reglamentada en octubre de 2005, y precede a las licencias de las tecnologías desarrolladas por órganos públicos. “Las tecnologías que no fueran licenciadas por medio del licitación serán ofrecidas por Intelect Ventures al mercado estadounidense”, dice Rosana.

El Proyecto
Solicitud de patente para un nuevo método de selección de péptidos antimicrobianos y del péptido anticoccidiano PW2
Modalidad
Programa de Apoyo a la Propiedad Intelectual (Papi)
Coordinador
Paulo Arruda – Unicamp
Inversión
R$ 26.875,29 y US$ 48.320,07

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