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Tapa

Afinación cerebral

El canabidiol, un compuesto que se extrae de la marihuana, tiene acción contra la ansiedad y otros trastornos mentales

En un amplísimo laboratorio ubicado en el segundo piso de un caserón de estilo neoclásico pintado en color ocre, desde cuyas ventanas se puede apreciar el jardín repleto de árboles de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP) de la ciudad de Ribeirão Preto, nuevos estudios están dando asidero a los potenciales usos médicos del canabidiol, una de las sustancias más abundantes en una planta que enciende pasiones, dulces delirios o tristes remembranzas, críticas enfurecidas y, en los últimos tiempos, un creciente interés científico: la marihuana. Tal como ha quedado demostrado con los experimentos llevados a cabo con animales por el equipo de Francisco Guimarães, el canabidiol mitiga la ansiedad de una manera equivalente a la acción de los medicamentos sintéticos que se utilizan desde hace décadas y, según los resultados preliminares de uno de los estudios en marcha, puede también hacer lo propio en casos de depresión. Tal como otros estudios ya lo habían apuntado anteriormente, el canabidiol puede funcionar también contra la leucemia, la epilepsia y ciertas enfermedades neurodegenerativas como es el caso del mal de Alzheimer.

Mientras tanto, en otro laboratorio de la USP de Ribeirão Preto, ubicado en el cuarto piso del Hospital de Clínicas, detrás del caserón que otrora fuera sede de una hacienda de café, Antonio Zuardi reunió evidencias que indican que este compuesto puede funcionar también como antipsicótico y aplacar los síntomas más graves de la esquizofrenia, como lo son los delirios y la dificultad de reconocer el propio cuerpo. Zuardi dará inicio este mismo mes a los ensayos en portadores del trastorno bipolar del humor, anteriormente conocido como psicosis maníaco-depresiva, ya que el canabidiol podría actuar contra la intensa aceleración del pensamiento y otros síntomas psicóticos que vienen aparejados con este tipo de trastorno mental.

Simultáneamente, investigaciones realizadas en especial en Estados Unidos, Inglaterra y Australia muestran que el canabidiol puede proteger al sistema nervioso central al expandir la supervivencia de las neuronas, al margen de ayudar a detener las inflamaciones y controlar la presión arterial. Y existen indicaciones en el sentido de que el canabidiol podría también bloquear el crecimiento de los tumores dentro del cerebro, con lo cual se abrirían perspectivas para que este compuesto químico -que nada tiene que ver con los efectos típicos de la marihuana- pueda utilizarse solo o en combinación con el más estudiado de los constituyentes de la famosa planta: el delta-9-tetrahidrocanabinol o, para decirlo más cortito, el THC.

Igualmente versátil, pero con algunos efectos colaterales que podrían mitigarse con la acción del canabidiol, el THC constituye actualmente la base de dos medicamentos: uno en Estados Unidos y el otro en el Reino Unido; ambos indicados para contener las náuseas y los vómitos que produce el tratamiento quimioterapéutico contra el cáncer. En tanto, los franceses, al observar uno de los fenómenos resultantes del consumo de Cannabis sativa -el hambre intensa, a la que le dicen “larica” en Brasil los que tiene una cierta familiaridad con la planta-, crearon una categoría de medicamentos que bloquea las moléculas de la superficie en las cuales se adhiere el THC, con lo cual ayudan a las personas a adelgazar, de acuerdo con lo ensayos que se han hecho. Y GW Pharmaceuticals, con sede en Inglaterra, combinó el canabidiol y el THC en iguales proporciones en un medicamento aprobado en Canadá en 2005, prescrito contra los dolores resultantes de la esclerosis múltiple.

Los artículos científicos que informan sobre los efectos del canabidiol y el THC, que fundamentan el desarrollo de nuevos medicamentos, remiten inevitablemente a los estudios pioneros iniciados hace 30 años por un equipo de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) coordinado por el profesor Elisaldo Carlini, del cual Zuardi forma parte. Esos descubrimientos han incrementado el conocimiento actual sobre la planta, también llamada “hierba del diablo”, en razón de su poder estupefaciente: se trata al fin y al cabo de la droga ilícita más consumida en el mundo. De acuerdo con el Centro Brasileño de Información sobre Drogas Psicotrópicas (Cebrid), el 6,9% de la población brasileña ha utilizado marihuana al menos una vez en la vida ?un resultado ubicado por debajo del consumo de Estados Unidos (el 34,2%), el Reino Unido (un 25%) y Chile (un 19,7%). Con todo, su impacto social puede no ser tan intenso como se imagina. De acuerdo con el Cebrid, la cantidad de dependientes ascendería al 1% de la población del país, el equivalente a alrededor de 450 mil personas. De las 55 mil internaciones hospitalarias ocasionadas por el uso de drogas en 2005, tan sólo el 1,3% se asociaba a la marihuana, mientras que el 90% tenía ligazón con el consumo de alcohol.

Fibras a bordo de las carabelas
La planta Cannabis sativa es originaria de Asia. Tiene hojas alargadas y aserradas, y puede llegar a medir tres metros de altura. Su tallo suministra una fibra natural bastante resistente: el cáñamo, que los portugueses usaban en las velas de las embarcaciones que arribaron a la zona de Salvador, Bahía, en el año 1500. Y algunas décadas más tarde llegarían las semillas del cáñamo, escondidas dentro de los muñequitos de paño que iban atados en las puntas de los taparrabos o tangas de los esclavos negros, de acuerdo con lo que puede leerse en el libro Cannabis sativa L. e substâncias canabinóides em medicina, editado por el Cebrid.

A comienzos del siglo pasado, el cáñamo dejó de usarse, pues se empezaron a fabricar sus similares sintéticos. Posteriormente se creó una asociación entre el hábito de fumar las hojas y las flores de esta planta con las clases más bajas de la población y con la locura. Estas relaciones son vistas hoy en día con reservas por parte de investigadores como Franjo Grotnhermen, del Instituto Nova, de Alemania, quien demuestra cuán inconsistentes son en el marco de un artículo que salió publicado en la edición del 15 de mayo de este año de la revista médica Lancet.

Pero la imagen negativa de esta planta, que se convirtió en ícono de la rebeldía, empezó desvanecerse hace alrededor de 40 años, con la identificación de la estructura química de sus componentes y el descubrimiento de cómo éstos podrían funcionar en el organismo. Las investigaciones relativas a los efectos de la planta empezaron a adquirir legitimidad principalmente con el descubrimiento de las moléculas de la superficie de las células nerviosas, llamadas receptores CB1 y CB2, a las cuales el THC se uniría. Así surgió también una pregunta acuciante: ¿el sistema nervioso tendría un mecanismo natural para lidiar con el THC? Esta duda recién se despejó cuando Raphael Mechoulam, de la Universidad de Jerusalén, Israel, aisló una molécula muy similar al principio activo de la marihuana, a la cual se le puso el nombre de anandamida -en sánscrito, “ananda” significa bienaventuranza. Sería ése tan sólo el primero de los endocanabinoides, los mensajeros químicos que se producen cuando las células nerviosas son estimuladas, y que se consumen en pocos segundos.

Contra los insectos
Además del THC, la marihuana contiene otras 65 sustancias conocidas como canabinoides, que pueden tener algún efecto sobre las neuronas. La mayoría de ellas ha sido poco estudiada. Y algunas tienen efectos contrapuestos, como el propio canabidiol, que inhibe la acción del THC. Ambas tienen con todo una estructura química muy parecida y se forman en las pequeñas glándulas que recubren principalmente las hojas y las flores femeninas del Cannabis. Cuando estas frágiles glándulas se rompen, se libera una resina de alto poder estupefaciente conocida como hachís, que hace las veces de defensa contra los insectos para la planta.

El THC, responsable de los efectos más conocidos de la marihuana, que son la sedación y la euforia, ha tenido amplias aplicaciones médicas: se ha mostrado capaz de aplacar dolores, nauseas y procesos inflamatorios, al margen de estimular el apetito. Tamaña versatilidad explica por qué esta planta empezó a cultivarse y utilizarse con finalidades médicas en China hace alrededor de seis mil años. Su uso terapéutico alcanzó un clímax en las postrimerías del siglo XIX, cuando era fácil obtener extractos de calidad, hasta disminuir drásticamente en las primeras décadas del siglo pasado, “en gran medida debido a la dificultad para obtener resultados consistentes de muestras de la planta con diferentes potencias”, escribe Zuardi en un artículo que saldrá publicado en la Revista Brasileira de Psiquiatria.

Contra los dolores
Estudios realizados en Brasil, Estados Unidos e Inglaterra indican que el THC puede ayudar a mitigar problemas de salud en casos de Sida y dolores vinculados con la artritis, la esclerosis múltiple y el insomnio. “No hay más justificativos éticos para que los médicos dejen de recetar THC”, comenta Carlini, pionero en Brasil en el estudio relativo a los efectos de la marihuana. Uno de los trabajos más recientes, realizado por un equipo del Imperial College London y publicado en mayo en Anesthesiology, indica que el extracto de Cannabis -una mezcla de canabinoides con predominancia del THC- ayuda a aliviar los dolores que surgen luego de someterse a cirugías, con efectos colaterales mínimos cuando se lo administra en bajas dosis. En tanto, dosis más altas causaron náuseas y taquicardia.

El THC aislado presenta otros efectos indeseables como la risa fácil y las carcajadas descontroladas, que pueden durar dos o tres horas, de acuerdo con la descripción de una edición de 1888 del Formulário e guia médico, de Pedro Luiz Napoleão Chernoviz, que Carlini saca de la biblioteca y lee con cuidado. Allí figuran también usos actualmente poco mencionados, como el del tratamiento de la bronquitis crónica y de diferentes tipos de falta de aire o disnea. Pero él mismo, en un artículo de revisión publicado en 2004 en Toxicon, menciona otros riesgos: el THC puede también reducir la capacidad de discriminar intervalos de tiempo y distancias, la vigilancia, la memoria y la habilidad para hacer trabajos mentales, y generar pensamientos desconectados, ansiedad, reacciones de pánico, delirios o alucinaciones. El canabidiol, en tanto, hasta ahora solamente ha presentado un efecto colateral: la sedación, y cuando se lo administra en dosis muy elevadas.

Por tales razones, esta sustancia podrá emplearse en un primer momento para reducir los efectos indeseables del THC -una posibilidad que fortalece el trabajo que desarrolla desde 1998 GW Pharmaceuticals con el Sativex, un medicamento que combina ambos compuestos en iguales proporciones. Y la alianza entre las dos sustancias hermanas podrá ir más allá de la esclerosis múltiple, la enfermedad para la cual el Sativex cuenta con la aprobación del gobierno canadiense para su uso médico. En Estados Unidos, la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) lo ha catalogado como una nueva droga bajo investigación (IND), con lo cual autorizó el inicio de los ensayos tendientes a buscar alternativas para mitigar el dolor en pacientes con cáncer.

A los efectos de mostrar los mecanismos mediante los cuales la combinación de canabidiol y THC podrían actuar y evitar los efectos indeseables del uso aislado del THC, en un artículo publicado en 2005 en la revista Medical Hypotheses, Ethan Russo, investigador de GW y de las universidades de Washington y Montana, ambas de Estados Unidos, se apoya en la rica cosecha de trabajos producidos entre 1970 y 1985 en el laboratorio de la Unifesp dirigido por Carlini y que aún hoy en día cuentan con muchas menciones en los estudios exploratorios sobre Cannabis sativa. Carlini y su por ese entonces alumno de doctorado Jomar Medeiros Cunha, en la actualidad docente titular de la Universidad Federal de Uberlândia, Minas Gerais, habían demostrado que el canabidiol reducía a la mitad las convulsiones en portadores de epilepsia. También fue Carlini quien demostró en animales que el canabidiol a veces ampliaba y otras veces bloqueaba el efecto del THC. Recién en 1990, Guimarães, de la USP de Ribeirão Preto, develó este misterio al demostrar que los resultados conflictivos de ansiedad con el canabidiol que se registraban en modelos animales podrían explicarse según la dosis: una dosificación baja produce efectos ansiolíticos, cosa que no sucede con la administración de dosis altas.

Audacia
Pero, cuando estuvo en el laboratorio de Carlini, entre 1976 y 1980, para hacer su doctorado bajo la dirección de Isaac Karniol, Zuardi hizo algo audaz: probó ambos compuestos en ocho voluntarios sanos, que sabían algo de la marihuana sólo de oído. Semanalmente recibían un placebo, canabidiol, THC, una mezcla de canabidiol con THC o diazepam, un ansiolítico bastante conocido que servía como control activo. Por sí solo, el THC producía ansiedad y síntomas psicóticos: intensas alteraciones del pensamiento, que disminuían bastante cuando el participante en estudio recibía también canabidiol. “Fue la primera indicación de los posibles efectos ansiolíticos y antipsicóticos del canabidiol”, comenta Zuardi.

Hace dos años, su alumno José Alexandre Crippa coordinó un experimento que, mediante imágenes del sistema nervioso, demostró que el canabidiol activa regiones del encéfalo asociadas a la ansiedad, en las cuales se detectó un incremento del flujo sanguíneo. También para ayudar a profundizar y explicar los estudios realizados hace 25 años, Leonardo Resstel, Fabrício Moreira y Sâmia Joca, del laboratorio de Guimarães, demostraron que el canabidiol puede funcionar tan bien como el diazepam para mitigar el miedo condicionado en ratones. Este trabajo ha sido aceptado para su publicación en Behavioral Brain Research,

En tanto, los estudios ligados a la esquizofrenia se encuentran actualmente en un estadio de menor madurez. En 1995 Zuardi trató a una mujer de 19 años que padecía serios efectos colaterales ocasionados por el haloperidol y otros medicamentos que se prescriben contra la esquizofrenia. En ese caso, el canabidiol funcionó bien. Pero en otro ensayo, con tres participantes resistentes al tratamiento convencional, el canabidiol aportó tan sólo parcas mejoras, lo que indica que las personas resistentes a otros medicamentos tampoco evidencian una buena respuesta a la acción de este componente del Cannabis sativa.

De cualquier manera, las perspectivas son halagüeñas. Un artículo de revisión que salió publicado a comienzos de este año en Brazilian Journal and Biological Research plantea que el canabidiol puede aportarles beneficios a los portadores de esquizofrenia que no manifiesten resistencia a otros medicamentos. Y con una ventaja: no provoca la rigidez muscular y los temblores que suelen aparecer con los antipsicóticos que se utilizan normalmente. “El haloperidol activa dos regiones del sistema nervioso: las áreas límbicas y los núcleos de la base, lo que promueve el sostenimiento de una postura anormal”, observa Guimarães, “mientras que el canabidiol activa únicamente las áreas límbicas”. Los resultados iniciales de un ensayo con decenas de personas, coordinado por Markus Leweke, de la Universidad de Köln, Alemania, indican que el canabidiol puede actuar tan bien como la amisulprida, otro antipsicótico de uso frecuente.

“Una valiosa oportunidad”
Y si bien algunas puertas se van abriendo, otras simultáneamente se cierran. La FDA dio a conocer a fines de abril pasado una declaración prohibiendo todo tipo de uso médico de la marihuana, con lo cual no hizo sino reforzar la división existente entre el gobierno central y los once estados de EE.UU. que habían previamente aprobado el uso de la droga para el alivio de los dolores. Ese comunicado generó protestas, pues se argumentó en él que no existían evidencias con relación a la seguridad y la eficacia del empleo medicinal de la marihuana, aunque el propio Instituto de Medicina de Estados Unidos ya había recomendado en 1999 que se estudiara en forma más intensiva su uso contra las náuseas, la pérdida del apetito y la ansiedad, de cara a los resultados positivos obtenidos hasta ese momento. “Científicamente”, dice Guimarães, “no hay manera de justificar tales restricciones”.

Y a su vez, lanza una apuesta: de estas investigaciones seguramente surgirán otros medicamentos. En el marco de un estudio publicado en 2005 en Drugs of the Future, Leonora Long, Daniel Malone y David Taylor, de la universidad australiana de Monash, sostienen que la exploración de los constituyentes de la marihuana, como es el caso del canabidiol, representa “una oportunidad clínica valiosa”. Y con seguridad las oportunidades de aprovechar las investigaciones que se han realizado en Brasil serían mayores si no hubiera un vacío tan grande entre las universidades y las industrias.

Para los científicos, se está abriendo un nuevo ciclo de uso de los derivados del Cannabis como medicamento. “Es un uso más consistente que el que se hacía en el pasado”, asegura Zuardi. “Ahora se conocen las estructuras de los compuestos químicos, se están dilucidando sus mecanismos de acción en el sistema nervioso y se están probando científicamente la efectividad y la seguridad del tratamiento.”

Los efectos perjudiciales del Cannabis

Es evidente que las potenciales prescripciones médicas de la planta Cannabis sativa no justifican su uso recreativo, signado por una serie de efectos deletéreos en el organismo. Los ojos rojos, la boca seca y el corazón acelerado constituyen tan sólo los primeros signos. El hábito de fumar marihuana puede provocar en los varones una disminución de la testosterona, la hormona que dota de masa muscular, que deja la voz más gruesa y activa la producción de espermatozoides. En las mujeres, las alteraciones hormonales pueden llegar incluso a inhibir la ovulación. El humo, por ser irritante, puede tener efecto en los pulmones y generar problemas respiratorios, de los cuales el más común es la bronquitis. Simultáneamente a la sensación de calma, la relajación y las ganas de reírse, el uso permanente puede también provocar temblores, sudoración, angustia y miedo de perder el control mental, que es el llamado mal viaje o bad trip, como le dicen los usuarios. Las pérdidas temporales de la capacidad de percepción del espacio, la memoria de corto plazo y el pensamiento abstracto pueden perjudicar el rendimiento al hacer actividades que requieren atención y concentración, tales como estudiar o conducir vehículos. El uso constante puede también despertar o agravar enfermedades psíquicas. Puede hallarse más información al respecto en la página del Cebrid.

El Proyecto
Participación del glutamato y del óxido nítrico en la fisiopatogenia de transtornos psiquiátricos (02/13197-2); Modalidad: Proyecto Temático; Coordinador: Francisco Silveira Guimarães – USP; Inversión: R$ 501.016,74 (FAPESP)

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