Imprimir Republicar

Biología

Una orquesta afinada sin maestro

El abordaje integrado del funcionamiento del organismo pone en jaque a la soberanía de los genes

de Oxford

Especialista en corazones, Denis Noble sugerir sugerir a la muchachada que asiste a sus clases y conferencias en la Universidad de Oxford: “Para cambiar el nivel de expresión de sus genes, vayan al teatro y déjense llevar por una pasión. Algunos días después, el nivel de expresión de sus genes estará diferente. Además, ¡ustedes estarán más contentos!”

A los 70 años, gentil y atento, Noble es una de las principales autoridades mundiales en cuestionar los límites del determinismo genético – a visión predominante de la biología, según la cual el surgimiento, el desarrollo y el destino de cualquier organismo dependen esencialmente de las secuencias de las moléculas de ADN conocidas como genes.

“Nosotros nos convertimos incapaces de ver los sistemas vivos de cualquier otro modo”, dice Noble, que da clases e investiga fisiología cardiovascular en Oxford. Tanto en las conferencias como en su libro más reciente, The music of life – biology beyond the genome (Oxford University Press), publicado el año pasado en Inglaterra y este año en Francia, él hace una invitación: abdicar de la obsesión por los genes y mirar los niveles más elevados de organización de los organismos vivos, en busca de una comprensión más amplia de la naturaleza.

The music of life ofrece un contrapunto a la visión de que las instrucciones para el desarrollo de cada ser vivo residen en sus genes, presentada por Jacques Monod y François Jacob, premios Nobel de Medicina de 1965. Esa idea creó piernas por medio de un libro de 1976, El gen egoísta, en el cual otro biólogo inglés, Richard Dawkins, describe el gen como una entidad autónoma y el cuerpo como un prisionero de sus ordenes y caprichos. “El gen egoísta es una metáfora que intenta convencer a los lectores de una verdad, no una verdad científica”, comenta Noble.

Como Dawkins, él se vale de metáforas que tampoco pueden ser demostradas científicamente para exponer los conceptos clave de la biología de sistemas, un área de estudios que privilegia la integración en vez de la separación, la visón de conjunto en vez de la visión sobre las partes. Creada por científicos como el surafricano Sydney Brenner, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el 2002, e por el propio Noble, la biología de sistemas nace de la biología clásica y de la fisiología, con dosis generosas de matemáticas y de ciencia de la computación.

Es ese embasamiento matemático  lo que permite la aproximación entre los diversos planes de funcionamiento de los organismos. Fue lo que Noble hizo, por ejemplo, en un artículo publicado en el 2002 en la BioEssays al integrar modelos matemáticos de células con modelos de tejidos y del propio corazón.

Noble reconoce: ya fui un reduccionista empedernido – y con buenos resultados. Estudió el funcionamiento de los canales por donde el calcio entra y sale de las células de los músculos del corazón y creó el primer modelo matemático del funcionamiento del corazón humano, publicado en 1960 en la Nature. Pero después concluyó que algunos fenómenos del corazón no podrían ser entendidos solamente por medio de genes, de proteínas o de células, ya que resultaban de la interacción de muchas células en un nivel más amplio. Comenzó entonces a abrir y mirar en busca de resultados más elocuentes.

Noble ha trabajado en los últimos años en el corazón virtual, un modelo de computador que reúne el conocimiento sobre el funcionamiento de los genes, de las células y de los músculos cardíacos. Por medio del corazón virtual se hace un poco más fácil entender mejor, por ejemplo, el efecto de mutaciones genéticas, de las arritmias o del infarto. “La integración exitosa en el nivel sistémico debe ser construida sobre el reduccionismo bien hecho, pero la reducción, por si sólo, no es suficiente”, comenta. En una de las metáforas de su libro, él alerta: “Si todos colocáramos la nariz cerca del cuadro, nadie verá la pintura mayor”.

Su colega Eric Werner, otro profesor de Oxford especializado en biología de sistemas, trabaja con simulaciones de computador en un contexto multicelular dinámico para estudiar el crecimiento de tumores y la acción de medicamentos sobre el organismo. Según él, análisis integrados del organismo pueden alertar sobre interacciones indeseables de los fármacos con otros órganos o tejidos que no son aquellos que se pretende tratar.

Además de los desafíos científicos, Noble y Werner aprecian el diálogo entre especialistas de áreas diferentes. Tiempos atrás Werner reunió en Oxford a físicos, matemáticos, economistas, biólogos, fisiólogos y especialistas en computación, que describieron los problemas que les gustarían resolver y analizaron las posibilidades de trabajo en conjunto. “Por ser amplia y presentar pocos limites previamente definidos, la biología de sistemas es atrayente para cualquiera que haya pensado sobre la vida y tenga alguna especialización técnica”, comentó Werner en marzo de este año en la Nature.

En Music of life, el más poético de los libros recientes sobre biología de sistemas, Noble ve el genoma, el conjunto de genes de un organismo, como un órgano gigantesco, con 30 mil tubos. Cada tubo corresponde a un gen y las formas como son acompañados confiere al órgano inmensas posibilidades de variación de intensidad, tonalidad y efectos de las notas musicales. Como en una pieza en que el organista acciona muchos tubos al mismo tiempo, muchos genes – tal vez hasta 10 mil genes, el equivalente a un tercio del genoma – son expresos al mismo tiempo en órganos como el cerebro, el corazón y el hígado.

¿Pero quien es el músico, el compositor y el director de orquesta? “No hay un sólo organista”, comenta Noble. “El organista consiste de redes reguladoras de interacciones en todos los niveles, de los más altos a los más básicos, incluyendo redes que integran genes a ellos mismos. No hay componentes privilegiados contando a los otros lo que hacer. Hay, sí, una forma de democracia, con todos los elementos en todos los niveles teniendo el chance de formar parte de la red reguladora. La mano coordinadora no es tanto un director de orquesta. O tal vez debiésemos pensar en un director de orquesta  virtual – el sistema se comporta ‘como si’ él mismo fuese el director de orquesta. Los genes se comportan como si pensasen que están siendo tocados por ese maestro. La orquestra de la vida funciona sin un director de orquesta.”

Para él, los genes representan solamente una base de datos por medio de la cual los organismos pueden ser reconstruidos. “El libro de la vida es la propia vida, que no puede ser reducida a solamente una de sus bases de datos, el genoma.” Noble recuerda que el ADN – innegablemente importante por transmitir informaciones sobre los organismos para las generaciones siguientes – es relativamente pasivo si se compara con las proteínas, las moléculas realmente activas en el desarrollo de la vida.

¿El ADN pasivo? Sí; en primer lugar, porque no sale del núcleo de la célula. En segundo lugar, porque no es él en si lo que importa, sino la lectura que la maquinaria celular hace de él. De vez en cuando la célula copia la secuencia que necesita para producir las proteínas, que a su vez van a formar las células, los tejidos, los órganos y el organismo todo – he aquí la expresión del gen. “El ADN no hace nada fuera del contexto de la célula que contiene esos conjuntos de proteínas, del mismo modo que el CD no hace nada sin el toca CDs.”

Para Noble, decir que el ADN es el señor absoluto de la vida es como decir que un CD es el que causa el placer de oír una música de Schubert y ser capaz de llevar a alguien a las lágrimas: “El efecto de la música depende evidentemente de Schubert, pero  también de los músicos, que tocaron con técnica e inspiración, y del contexto emocional en que la música es apreciada, de la compañía y del significado de ese episodio en la vida de cada uno”. Según él, si quisiésemos identificar a un autor de la acción, serían los mecanismos biológicos los que leen el ADN.

Noble busca deshacer la idea de que la cadena de desarrollo de un ser vivo sigue un sentido único: los genes llevando a la producción de proteínas, que van a constituir las células y tejidos como la piel, huesos y músculos; por su vez los tejidos van a formar los órganos y todos juntos, con los sistemas inmune y hormonal, formar el ser completo. El camino de la información – la causalidad – puede ser de doble vía, ya que el ambiente tanto celular cuanto externo determina en que medida los genes van a expresarse. Uno de los principios de la biología de sistemas es exactamente este: las instrucciones que llevan a la formación del organismo resultan de relaciones de abajo para arriba, de arriba para abajo y también laterales – en fin, de todas las direcciones.

La vida resultaría de esa intrincada red de conexiones y feedbacks (retroalimentaciones) entre genes, proteínas, órganos, cuerpo y ambiente. Cada nivel de organización consiste en una red integrada con una lógica propia – y las relaciones de causa y efecto que regulan uno no regulan otro. “No es posible entender esa lógica simplemente investigando las propiedades de los componentes de los sistemas”, dice él. “Ni hay un nivel privilegiado en biología de sistemas que dicte el resto.” En términos prácticos, problemas resueltos en un plano de organización no están a priori resueltos en otros planos.

Por esa razón es que ese profesor de Oxford ha mirado con escepticismo los relatos sobre genes vistos como los responsables por los más variados tipos de cáncer o por el origen del comportamiento criminal. Puede ser arriesgado asociar un gen como el responsable por una enfermedad cualquiera porque también los fragmentos de genes pueden combinarse de muchas formas y tener más de una función.  Además de eso, muchos genes cooperan para formar proteínas, que también actúan en conjunto al cumplir funciones biológicas en niveles más altos de organización – desde la regulación de los latidos cardíacos hasta la secreción de insulina por el páncreas.

Sólo que las proteínas se integran de un modo mucho más complejo que el de los genes. “Somos inclinados a ignorar la complejidad, que es incómoda”, dice Noble. Pero  ese camino de integración representado por la biología de sistemas puede mostrar como aprovechar el conocimiento acumulado en las últimas décadas. El hecho de que los beneficios a la salud demoren en aparecer, según él, tiene que ver sobre como las escalas pequeñas se relacionan con las escalas mayores. “Sabemos mucho sobre mecanismos moleculares. Ahora el desafío es extender ese conocimiento a escalas más amplias.”

Además de que le gusta mucho la música, Noble es un lingüista aficionado y a veces hace discursos en francés, occitano y limosino, dos dialectos de Francia, además de italiano, japonés, coreano y maorí. En una conferencia en el Balliol College, donde él da clases (y Dawkins estudió zoología), Noble reunió las dos pasiones al tocar en la guitarra y cantar una canción en gascón, otro dialecto francés, mostrando la letra para que todos pudiesen acompañar y cantar juntos.

Semanas después, en el Exeter College, la conferencia fue aún más refinada. ¿Conferencia o recital? En algunos momentos el suizo Christoph Denoth, músico residente del Balliol College, tocó la guitarra suavemente mientras Noble hablaba a la espera de las dudas de la platea. Denoth y Noble terminaron la presentación juntos, tocando Bach.

Republicar