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Inmunolog

El arte del encuentro

Grupos europeos trabajan juntos para integrar investigaciones y ganar tiempo en la búsqueda de nuevos tratamientos contra el cáncer y el Sida

Desde Oxford y de São Paulo

Cinco equipos de hospitales de Alemania, Bélgica, Hungría y Francia comenzarán este mismo año a delinear una estrategia distinta para evaluar la eficacia de un tipo de células de defensa en personas con tumores de piel o con Sida. En esta ocasión adoptaron métodos de trabajo estandarizado para luego comparar los resultados a los que llegaron -algo antes casi imposible- ya que cada investigador empleaba sus propios procedimientos. Al mismo tiempo, un equipo en París estudia cómo reaccionan esas células al encontrar tumores o agentes infecciosos tales como virus y bacterias. En Milán, Italia, otro grupo identifica los genes que controlan el funcionamiento de las llamadas células dendríticas, vistas actualmente como una prometedora posibilidad terapéutica contra una serie de enfermedades pues controlan la producción de anticuerpos y de otras células de defensa. Los líderes de cada grupo saben que pueden pedir ayuda a los otros equipos para complementar los resultados. Pueden también extender el debate a más participantes, ya que componen la red europea DC-Thera, uno de los raros esfuerzos mundiales en integrar una investigación básica y aplicada, constituida por 26 grupos de investigadores, 39 laboratorios asociados y seis pequeñas y medias empresas.

Implementada hace casi tres años, la DC-Thera, abreviatura de Dendritic Cells for Novel Immunotherapies, reúne a destacados especialistas europeos en células dendríticas del área de genómica, proteómica, biología molecular y celular y experimentación en modelos animales y en seres humanos con el propósito de encontrar una alternativa a los tratamientos, en especial contra el cáncer. “El conocimiento de genómica puede emplearse para diseñar test en seres humanos, que frecuentemente son muy empíricos”,  dice Jonathan Austyn, profesor de inmunobiología de la Universidad de Oxford que creó la red. “Queremos completar el recorrido del micro al macrocosmo.”

La investigación en esa área se intensificó en los últimos años también en Estados Unidos y en Brasil a causa de los resultados animadores de los ensayos clínicos preliminares y de la baja toxicidad. Los efectos colaterales tienden a ser mínimos porque cada persona recibe células de su propio organismo, seleccionadas, cultivadas y fortalecidas en laboratorio.

“Dentro de diez años posiblemente logremos estimular las células dendríticas dentro del propio organismo de los pacientes”, dice Roger Chammas, que estudia los mecanismos de diferenciación de células dendríticas en la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP) en conjunto con el equipo de Lewis Joel Greene, del Centro de Terapia Celular de Ribeirão Preto.

Trabajar en red puede ser una forma de llegar inmediatamente a resultados más consistentes, pero no es fácil. En un mismo país sería difícil motivar a médicos y biólogos a que adopten un lenguaje y formas de pensar convergentes. Austyn provocó la suerte y reunió 61 grupos de 18 países de Europa, cada uno con sus barreras culturales, particularmente serias en un continente históricamente dividido por las guerras. Bajo su coordinación biólogos, médicos y empresarios ingleses, italianos, alemanes, portugueses, suizos, franceses, croatas y españoles se sientan a la misma mesa cada tres meses para discutir resultados científicos o estrategias de trabajo.

Negociar con científicos no siempre es fácil, especialmente para quienes, como Austyn, prefieren respetar las prioridades y los estilos de trabajo de cada grupo en vez de imponer un comportamiento estándar. Para articular el conocimiento y vencer la especialización que limita la capacidad de reflexión, él tiene también que prever y administrar conflictos generados por diferentes visiones del mundo. Muchas veces la conciencia de los límites del propio conocimiento hace que unos ganen y otros pierdan autoridad.

Pero el diálogo muchas veces vence y fortalece los lazos de confianza. En junio, por ejemplo, en una reunión organizada por Gerold Schuler, de la Universidad de Erlangen, en Bamberg, una ciudad medieval alemana, los integrantes de la red coincidieron en testear las células dendríticas con métodos comunes de preparación, control de calidad y aplicación.

La falta de estandarización es uno de los principales problemas que dificultan el análisis y la comparación de las cerca de cien pruebas clínicas con células dendríticas ya realizadas en el mundo. Carl Figdor, investigador de la Universidad de Nijmegen, Holanda, e integrante de la DC-Thera, junto a otros especialistas, advirtiera en 2004 en la Nature Medicine sobre la necesidad de planificar, preparar y evaluar las pruebas clínicas con más rigor.

Austyn y la gerente de proyectos, la bióloga brasileña Miriam Mendes, descubrieron poco a poco como hacer que equipos que antes casi no se veían comenzasen a compartir equipamientos, dudas, esperanzas y descubrimientos. Una de las estrategias consiste valorar el conocimiento tácito -detalles de las técnicas de trabajo que no entran en los estudios publicados en revistas científicas, pero que economizan tiempo y evitan errores. Los investigadores vieron que era mejor aprender en una semana en otro laboratorio una técnica a que llegarían solos en meses.

Austyn y Miriam conversan mucho, ya que el dinero es poco. Financiada por la Comunidad Europea, la red cuenta con un presupuesto de 7,6 millones de euros por cinco años -o 1,5 millón de euros (alrededor de 4,5 millones de reales) por año. Cada grupo recibe lo suficiente solamente como para cubrir los gastos de viajes y parte de los reactivos usados en los experimentos.

“No damos dinero para investigación, pero intentamos reducir los costos de la investigación aproximando los grupos y haciendo que la información fluya más fácilmente”, dice Miriam. Graduada en la USP, ella trabajó en el Proyecto Genoma Humano en Inglaterra y al frente de un análisis sobre las razones del éxito o el fracaso en la transferencia de tecnología entre universidades y empresas farmacéuticas estadounidenses y británicas. Llegó entonces a la conclusión de que muchas veces es la falta de comunicación -y no de dinero- el mayor cuello de botella de la producción científica.

Tim Evans, director general asistente para la información, evidencia e investigación de la Organización Mundial de la Salud, concuerda. Según él, ya existe información suficiente para enfrentar las enfermedades infecciosas en países en desarrollo: “Las personas se están ahogando en datos”. A su ver, las enfermedades se propagan, entre otras razones, porque la información sube para los niveles más altos de la jerarquía, pero raramente baja para los que formulan las políticas públicas y los ciudadanos comunes.

“Si las preguntas de cada grupo fuesen más complementarias tal vez la eficiencia de las redes fuese mayor, pues los resultados se sumarían más fácilmente”, dice Lyris Godoy, bióloga brasileña que hace el doctorado en el Centro de Terapia Celular en Ribeirão Preto y desde julio de 2005 estudia proteínas en el Instituto Max Planck de Bioquímica, en Martinsried, en  Alemania.

En julio de 2006 Lyris fue a St. Moritz, una estación de esquí en Suiza, para esquiar y para contar sobre su trabajo a investigadores más experimentados, que ofrecieron a ella y a otros cursantes de posgrado sugerencias sobre cómo avanzar más rápidamente. Era el segundo encuentro anual de la Escuela de Posgraduandos (Graduate School), una especie de curso de invierno creado por Mark Suter, investigador de la Universidad de Zurich y compañero de la DC-Thera. “Es muy útil”, evalúa  Lyris, que salió de St. Moritz con el plan de un experimento para ser realizado con compañeros de Inglaterra. “Los vínculos personales que fortalecen la red son más consistentes cuando nacen de problemas reales, de abajo hacia arriba”, observa Miriam.

Otra forma de aproximar a los grupos son las cuatro plataformas tecnológicas – equipos o instalaciones que pueden atender a otros grupos con servicios, sugerencias o cursos en genómica, imágenes de células, informática y producción de células para las pruebas en seres humanos. En una de esas plataformas, en el Instituto Curie, de París,  el biólogo argentino Sebastián Amigorena registró los movimientos de las células dendríticas en tejidos de pequeños ratones domésticos en vivo y en tiempo real, por medio de microscopia y de resonancia magnética nuclear.

Ver como las células se desplazan por el organismo ayuda a interpretar los resultados de los experimentos en animales, principalmente cuando los resultados se suman: uno de los grupos de Italia, por ejemplo, listará los milles de genes asociados a la diferenciación y regulación de las células dendríticas antes de fin de año. “Podemos ahora trabajar para asociar los genes con las respuestas de las células”, dice Austyn. De estas investigaciones emergen también estrategias de acción, para, por ejemplo, bloquear un gen cuya acción dificulte el funcionamiento de las células dendríticas.

Presentes en casi todos los tejidos, las células dendríticas actúan como presentadoras de antígenos. Encuentran y digieren partes de tumores, de microorganismos pequeños, tales como virus y bacterias, o  mayores, como helmintos. Después algunas proteínas que permanecen adheridas en la superficie de las células dendríticas sirven para activar otras células de defensa, como los linfocitos T y B. Los tumores bloquean esta comunicación inhibiendo la maduración de las células dendríticas. No sólo los tumores. El protozoario causantes de la malaria también bloquea el desarrollo de esas células, de acuerdo con un estudio de Austyn y de otros investigadores de la Universidad de Oxford publicado en 1999 en Nature.

El trabajo en los hospitales procura justamente evitar esas pérdidas de células esenciales para la defensa del organismo. Un aparato semejante al que filtra la sangre de quien tiene los riñones deficientes extrae las células de la sangre conocidas como monocitos de las personas con cáncer o enfermedades infecciosas como el Sida. En una solución con proteínas y estimuladores del crecimiento, los monocitos originan las células dendríticas. Cinco o seis días después, esa solución recibe partes de tumores, también extraídos de las propias personas que van a ser tratadas, y otros agentes que hacen que las células dendríticas maduren y se vuelvan más eficaces para estimular al sistema inmune. Por último, ya maduras y capaces de reconocer tumores, las células dendríticas vuelven al organismo de los pacientes para coordinar la lucha contra el cáncer o enfermedades infecciosas.

Esa estrategia es trabajosa, pero prometedora. Frank Nestlé, investigador de la Universidad de Zúrich y compañero asociado de la DC-Thera, informó en 1998 en Nature Medicine los resultados de un estudio piloto llevado a cabo con 16 portadores de cáncer de piel en estadio avanzado; cinco presentaron regresión de metástasis después que recibieron inyecciones de células dendríticas retiradas de la propia sangre. Otros estudios no terminaron con resultados tan positivos, pero esta técnica, llamada vacuna autóloga pues se la elaboró con sangre de la propia persona tratada, se afirmó con un enfoque prometedor y seguro en 1999. Fue cuando el grupo de Schuler, que actualmente coordina las pruebas clínicas, publicó resultados más animadores, también en cáncer de piel.

Inseguridades – Puede estar ahí una alternativa para tratar otros tipos de cáncer, enfermedades autoinmunes, alergias o rechazo de transplante, pero aún hay muchos desafíos. “Como faltan procedimientos de trabajo estandarizados”, afirma Chammas, “aún no sabemos cómo evaluar la eficacia del uso de modo independiente”.  Austyn incentiva a los grupos para que usen los mismos criterios en las pruebas en seres humanos no sólo para que puedan comparar los resultados obtenidos en diferentes países. Ésta es también una forma de que  la entidad que aprueba los nuevos tratamientos en Europa, la Emea, libere más rápidamente una licencia válida para todos los países europeos.

Otro problema es que, por ser individualizado, este tratamiento aún es caro. Aún así, es más barato que la quimioterapia y el ingreso en unidades de tratamiento intensivo, asegura el médico José Alexandre Barbuto, investigador del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP.

Al frente de uno de los pocos núcleos de investigación básica y clínica en células dendríticas en Brasil (hay otros en São Paulo, en Río de Janeiro y en Río Grande do Sul), Barbuto fue uno de los coordinadores de uno de los únicos estudios clínicos con células dendríticas en el país. De acuerdo con los resultados, publicados en 2004 en la Cancer Immunology and Immunotherapy, los tumores pararon de crecer en el 71% de las 35 personas tratadas (con tumores de piel o de riñón en estadio avanzado). “Estamos en el mismo nivel que otros países”, dice.

También por aquí faltan métodos de trabajo estandarizados y sobran inseguridades sobre los mecanismos de aprobación por las autoridades del gobierno. Sin embargo, lo que no falta es arrojo. En las pruebas que resultaron en el artículo de 2004, Barbuto dejó de un lado algunos preceptos de la inmunología y fundió células dendríticas retiradas de donadores saludables con células de tumores de las personas que serían tratadas -normalmente células y tumores son extraídos de la misma persona. El eventual rechazo, él imaginó, podría servir para estimular aún más a las otras células de defensa. Los resultados lo animaron a trabajar para iniciar lo más breve posible, pruebas en más personas y más enfermedades. Por el momento, reina el optimismo.

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