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Farmacología

Los vuelos del fénix

Fragmento de proteína vinculado al control de la presión arterial puede ayudar a adelgazar y a tratar adicciones químicas

Emer Ferro intentó olvidarse de la hemopresina, pero no pudo. Cuando la descubrió con la bióloga Vanessa Rioli en 2003, en uno de los laboratorios del cuarto piso del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (USP), pensó que era solamente una molécula más, capaz de reducir la presión arterial. Entonces midió sus propias fuerzas, y concluyó que para seguir tendría que entrar en una lucha con mucho desgaste que lo llevaría a lo sumo a uno más entre decenas de otros medicamentos antihipertensivos y dejó esa investigación de lado. Como un ave fénix, esa molécula cobró vida nuevamente cuando dos biólogas del Instituto Butantan, Camila Dale y Rosana Pagano, insistieron en estudiar las propiedades biológicas de la hemopresina y mostraron que ella también servía para aplacar el dolor en ratones. En ese momento ese fragmento de proteína ganó otra dimensión y reincendió el interés de Emer, que aún no imaginaba que esa molécula podría hacer mucho más ni que él mismo, meses después, ayudaría a encontrar un nuevo método capaz de acelerar el desarrollo de nuevos fármacos.

A finales de julio de 2006, como parte de su agenda de trabajo en la Facultad de Medicina Albert Einstein de la Universidad Yeshiva, en Nueva York, Emer reexaminó los resultados de los experimentos hechos con la hemopresina hasta entonces. Fue cuando sospechó que, para explicar esos efectos sobre la presión arterial y el dolor, la molécula debería actuar sobre proteínas específicas de la superficie celular  los receptores de canabinoides llamados CB1, accionados por compuestos producidos por el propio organismo o por componentes de plantas estupefacientes como la marihuana. Intrigado, atravesó Nueva York y le pedió ayuda a una colega brasileña, Andrea Heimann, que estaba allá investigando en la Escuela de Medicina Monte Sinaí, a pocas cuadras del Central Park. Como había terminado su trabajo antes do plazo y tenía material a mano, Andrea hizo en solamente tres días los experimentos en células que convirtieron a la hemopresina un notable candidato a medicamento: por causa de ese mecanismo de acción sobre los receptores CB1, entonces confirmado, podría también ayudar a las personas a adelgazar, a tratarse la diabetes tipo 2, a reducir la dependencia de drogas y a aplacar el hábito de fumar.

Tamaña versatilidad se debe al hecho de la hemopresina realmente bloquear a los receptores de canabinoides, que regulan el hambre, el buen humor y el placer. Es el mismo efecto del rimonabanto, un fármaco ya aprobado para el uso contra la obesidad y el exceso de peso en Europa y en Brasil, pero aún en fase de análisis por las autoridades reguladoras del gobierno de Estados Unidos. El rimonabanto ha avanzado lentamente en Estados Unidos por causa de los efectos colaterales, como el riesgo de depresiones severas y de suicidio. De acuerdo con un estudio publicado en noviembre en la Lancet, investigadores dinamarqueses acompañaron 4.105 personas durante un año y concluyeron que ese medicamento puede causar depresión aún en quien nunca la tuvo.

Buen comienzo
Según Emer, la hemopresina puede pasar a lo largo de esas limitaciones por ser un péptido (fragmento de proteína) producido por el propio organismo posiblemente a partir del reciclaje de la hemoglobina, la molécula que transporta el oxígeno a las células del cuerpo. Los experimentos preliminares en animales no mostraron ninguna toxicidad relevante ni efecto colateral aparente, además de indicar que la hemopresina puede funcionar también por vía oral, como Camila Dale y Rosana Pagano verificaron en los experimentos hechos en el Butantan.

La hemopresina comienza a convertirse en una molécula interesante, reconoce Emer. Ese es el primer péptido natural que funciona como agonista inverso de CB1. Lo que él está diciendo, en términos más simples, es que la hemopresina reduce la acción de las formas activas de un de los tipos de receptores de canabinoides. Esa molécula cumple así una tarea antes desempeñada solamente por las hormonas y neurotransmisores que participan en el control del hambre y del placer. Fue un descubrimiento con peso suficiente para ser aceptada para la publicación en la revista científica PNAS, editada por la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

Hay otra razón por la cual ese fragmento de proteína, de solamente nueve aminoácidos, difícilmente alcanzará en poco tiempo el mismo estadio de desarrollo del rimonabanto, que actúa sobre las mismas proteínas de superficie de las células del cerebro, del tejido adiposo, del hígado y de los músculos. Según Andrea, la producción en escala industrial de péptidos como la hemopresina tiende a ser más cara y más refinada que la de compuestos químicos sintéticos como el rimonabanto. Ella y Emer creen que el mejor camino para avanzar es desarrollar compuestos sintéticos que tengan la misma función que el fragmento activo de la hemopresina, formado por cuatro de los nueve aminoácidos de esa molécula; es el mismo camino adoptado en el desarrollo de muchos otros fármacos. Tenemos ahora que trabajar con químicos que puedan encontrar una versión sintética de la hemopresina, reconoce Andrea.

No será la primera vez que ella desafía la suerte. Cuatro años atrás, presta a terminar el doctorado, Andrea oyó una bronca de la madre al comunicar que dejaría no sólo el laboratorio de 1.200 metros cuadrados en el décimo piso del Instituto del Corazón, al lado de la Avenida Paulista, sino también la perspectiva de batallar por una carrera académica, en razón, principalmente, de la escasez de vacantes para nuevos investigadores. En tanto, algunos colegas hasta la llamaron  insensata cuando supieron que ella se había convertido la socia principal de la Proteimax, una pequeña empresa de biotecnología instalada en los fondos de una casa de un condominio residencial en Cotia, en la Grande São Paulo.

Andrea ahora da el vuelto al mostrar que produce ciencia de calidad y domina una técnica que puede facilitar bastante la selección de compuestos de interés farmacológico por medio de anticuerpos producidos por diez conejos blancos, pintos y marrones. Esos anticuerpos tienen la forma de una Y, como cualquier otro anticuerpo que el organismo produce para combatir tumores, virus o bacterias. Son peculiares, sin embargo, por vincularse a los receptores de superficie celular preferentemente cuando son accionados por hormonas como la adrenalina, por neurotransmisores como la serotonina, por péptidos como la hemopresina y, en la retina, por la propia luz. Una vez activados, esos receptores asumen otra forma y accionan la llamada proteína G. Es una proteína estratégica para que las informaciones fluyan por el organismo, porque ella amplía las señales recibidas del exterior para el interior de las células. Los anticuerpos ayudan a levantar el mapa de esas conexiones y a seleccionar los compuestos que deben o no despertar la proteína G. Andrea, claro, comenzó despacio, con muchas dudas, miedos y solamente siete anticuerpos, cada uno de ellos capaz de vincularse a moléculas específicas. Casi no tenía equipamientos ni reactivos cuando reencontró a una farmacóloga de origen indio, Lakshmi Devi, que estudia a proteína G y los mecanismos bioquímicos de dependencia de drogas. Tres años después de haberse conocido, cuando vino a Brasil para un congreso de farmacología, Lakshmi le abrió las puertas de su laboratorio, en la Escuela de Medicina Monte Sinaí, en Nueva York. Era allá que Andrea trabajaba, verificando si los siete primeros anticuerpos hacían exactamente lo que ella quería, mientras Emer re-examinaba los experimentos con la hemopresina en la Universidad Yeshiva, en donde estaba por invitación  del farmacólogo Lloyd Fricker.

Exportaciones
En 2007 Andrea y Lakshmi presentaron los anticuerpos de conformación específica como una nueva herramienta para identificar los compuestos capaces de accionar la proteína G en un artículo publicado en el Journal of Biological Chemistry. Ese trabajo llamó la atención de Michael Melnick, biólogo de la Universidad de Stanford graduado doctor en Harvard que había fundado y dirigido la Cell Signaling Technology, una empresa pionera en el desarrollo de anticuerpos para la investigación de cáncer. Creo que los anticuerpos de la Proteimax serán extremamente útiles en la investigación básica y en muchas enfermedades en que los receptores de la proteína G están involucrados, comenta Melnick, que mostró interés en asociarse de algún modo a la empresa brasileña. Casi la mitad de los medicamentos actualmente en uso acciona receptores de superficie acoplados a la proteína G.

El trabajo publicado en el periódico Journal of Biological Chemistry trajo también los primeros pedidos de exportación y facilitó un acuerdo con la Assay Designs Inc. (ADI), de Estados Unidos, para la distribución de los anticuerpos producidos y purificados en la Proteimax. De allá para acá, debidamente equipada, Andrea pudo verificar en Cotia la eficiencia de compuestos por medio de anticuerpos específicos en membranas de neurona en los mismos tres días que las pruebas de la hemopresina le tomaron en Nueva York.

De los siete iniciales, hoy son 35 anticuerpos, pero el equipo de la Proteimax, formada por la propia directora y por las biólogas Laura Leticia de Souza y Bianca Alves Pauletti, confía que podrá llegar a 50 en seis meses más de trabajo. Ellas crearon lo que Emer llama plataforma de análisis molecular, que podría reducir en años el trabajo de selección de compuestos químicos con potencial uso terapéutico.

De cada experimento, Fricker, que trabajó dos meses en el laboratorio de Emer como investigador visitante, obtiene centenas de nuevos péptidos que podrían ser más estudiados. El problema es escoger cuales merecen ser realmente más bien evaluados.

Necesitábamos un método de selección rápida y compatible con análisis en gran escala, comenta Emer. Antes él empleaba otro método de trabajo, fundamentado en la expresión de genes luminiscentes derivados de la luciérnaga. Ese abordaje mostraba si el péptido era biológicamente activo, pero  no identificaba a que receptor se vinculaba. Ya valiéndose de la selección con los anticuerpos de conformación específica, mientras planea pruebas más rigurosas de toxicidad y acción de la hemopresina, Emer identificó 14 nuevos péptidos que se vinculan a otro receptor de canabinóides (CB1 o CB2) y a  veces a los dos y también a las enzimas que regulan la presión arterial. Aún es una posibilidad muy remota, pero nada nos impide imaginar un sólo compuesto que pueda nacer de ahí y controlar la presión arterial, el deseo de fumar y el hambre al mismo tiempo.

Los Proyectos
1.
Biología molecular celular de oligopeptidasis (nº 04/04933-2); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Emer Ferro – ICB/USP;
Inversión 271.000.00 dólares y 270.000,00 reales (FAPESP)
2. Anticuerpos de conformación específica (nº 04/14258-0Modalidad
Investigación Innovadora en la Pequeña y Micro Empresa (Pipe); Coordinadora Andrea Heimann – Proteimax; Inversión 147.158.16 dólares y 113.720,10 reales (FAPESP)

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