Imprimir Republicar

Inmunolog

El primer movimiento

Descubren enzima que puede causar la inflamación y el dolor de la artritis

Cuando todos miraban para un lado, ellas miraban para el otro. Hicieron preguntas diferentes y descubrieron cosas muy interesantes. Dos científicas del Instituto Butantan, Catarina Teixeira y Cristina Fernandes, vieron que una misma proteína hallada en abundancia en los estadios más avanzados de la artritis (algo que todos los de esa área sabían) puede también ser una de las causas de esa enfermedad (esa es la parte que nadie más parece haber pensado o demostrado). Lo que ellas descubrieron, junto con investigadores de la Universidad Federal de Ceará y de la Universidad de Costa Rica, hizo más que lanzar luz en los tortuosos laberintos de la inflamación y del dolor que gradualmente se posesionan de las articulaciones como rodillas, codos, puños y manos. También ayuda a comprender mejor cómo y por que los tratamientos actuales pueden o no funcionar para contener esa enfermedad, que persigue principalmente a las mujeres, en una proporción tres veces mayor que los hombres, y comienza a aparecer alrededor de los 35 años. En Brasil aproximadamente 2 millones de personas conviven con la artritis y, en los casos más graves, evitan moverse para escapar del dolor, como si se hubiesen vuelto prisioneras del propio cuerpo.

“La naturaleza es económica”, comenta Catarina, explicando como, a partir de esta constatación tan simple, ella y Cristina se preguntaron si la misma proteína no podría tener funciones más amplias y relevantes. El artículo que publicaron el año pasado en la British Journal of Pharmacology deja claro como la molécula que estudiaron – la BaP1, extraída del veneno de una serpiente y muy similar a la de seres humanos – acciona y alimenta los procesos inflamatorios típicos de la artritis. Es también ella la que promueve la liberación de sustancias inflamatorias conocidas como prostaglandinas y citocinas, que causan dolor en las articulaciones, y aún corroe los cartílagos en los estadios más avanzados de la enfermedad. Sumado a los resultados obtenidos por otros grupos de investigación, ese trabajo ayuda a elegir esas proteínas – enzimas llamadas metaloproteasas por que cargan un metal, normalmente el zinc – como objetivo potencial para combatir no sólo la artritis como también tumores y otras enfermedades de cuyo desarrollo participan.

Normalmente, diferentes tipos de metaloproteasas trabajan como un equipo de mantenimiento, removiendo lo que no es más utilizado en el espacio entre las células, además de participar de la formación y de la recomposición de tejidos. Sólo se rebelan cuando el control habitual del organismo por alguna razón deja de funcionar. Es cuando pueden favorecer el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, la diseminación de tumores o la producción intensiva de moléculas bien menores como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). Cuando es activado, el TNF-alfa recluta células de la sangre involucradas en la inflamación, uno de los recursos del organismo para detener virus, bacterias y tumores; si es abundante, sin embargo, puede intensificar la inflamación y el dolor en la artritis.

Una línea de medicamentos contra la artritis adoptada actualmente procura bloquear la acción del TNF-alfa, mientras otro abordaje trata de aplacar la acción de todo el sistema de defensa del organismo, que, por motivos aún desconocidos, pasa a reconocer los cartílagos de las articulaciones como algo extraño, que debe ser eliminado. Por riendas a las metaloproteasas, una posibilidad levantada por los estudios más recientes, implicaría controlar la producción de esas pequeñas moléculas que inflan la inflamación, los TNF. Lo que es simple de imaginar, sin embargo, es difícil de ejecutar y, alertan las cautelosas investigadoras del Butantan, tal vez no muy seguro. En vista de la versatilidad de esas enzimas, la artritis podría desaparecer, pero procesos fisiológicos relevantes como la cicatrización y la fertilización podrían ser perjudicados.

Objetivos – Ese es otro vasto laberinto. En un artículo de revisión publicado en la Expert Opinin on Therapeutics Targets el profesor de reumatología molecular Andrew Rowan y otros investigadores de la universidad inglesa de Newcastle describen 23 metaloproteases de mamíferos, cujas fallas pueden llevar a problemas tan diferentes como esterilidad masculina, enanismo u obesidad. Analizan también los compuestos que podrían detener a esas enzimas, llamados inhibidores de metaloproteasas: de más de 50 identificados como alternativas potenciales para tratar artritis y cáncer, la mayoría paró por el camino, por causa de los efectos colaterales o de la baja eficacia, a pesar de los resultados iniciales animadores en células y animales de laboratorio. Sólo siete continúan y por el momento solo uno fue aprobado – y para la enfermedad periodontal, caracterizada por la inflamación de la encía y de los huesos que sostienen los dientes.

En un artículo publicado también en la Expert Opinion, Paraic Kenny, de la Universidad de Califórnia en Berkeley, Estados Unidos, sale de lo que llama letanía de decepciones para contar los avances y los límites de proteínas que inhiben una enzima de ese tipo conocida por la sigla Tace como forma de detener el desarrollo de tumores de pulmón, páncreas, mama y ovario, entre otros, además de la propia artritis. Según él, la Tace ya puede ser considerada un objetivo terapéutico a ser perseguido, ya que sus antagonistas presentaron efectos tóxicos tolerables y una eficacia razonable en los testes preliminares en cáncer en seres humanos; en artritis, sin embargo, os resultados hasta ahora no fueron tan buenos, posiblemente porque otras enzimas de ese tipo continuaron alimentando la inflamación y el dolor.

“El mayor avance hasta ahora fue adicionar un mecanismo más de acción de esas enzimas, que ahora se suman al caldo de mediadores que promueven la reacción inflamatoria, posiblemente contribuyendo con la perpetuación de la inflamación y daño estructural de las juntas”, comenta Francisco Aírton Rocha, médico reumatólogo de la Universidad Federal de Ceará que trabajó con el equipo del Butantan. Los investigadores llegaron a esas conclusiones manipulando enzimas extraídas del veneno de serpientes. Hace 20 años, recién contratada por el instituto paulista, Catarina comenzó a estudiar los efectos del veneno de víbora (Bothrops jararaca), una especie abundante, que causa el mayor número de accidentes por picadas de serpientes en Brasil. Ella estaba interesada especialmente en comprender los mecanismos involucrados en las intensas reacciones inflamatorias verificadas en el local de las picadas y muy poco neutralizadas por el suero antiofídico.

Después de caracterizar la reacción inflamatoria local causada por las picadas de la Bothrops jararaca y de una especie próxima, la Bothrops asper, Catarina comenzó a buscar los componentes del veneno responsables por esos efectos. En seguida, incentivada y apoyada por José Maria Gutierrez, investigador de la Universidad de Costa Rica y del Instituto Clodomiro Picado, equivalente al Butantan de aquel país, Catarina trabajó para caracterizar las propiedades inflamatorias de una enzima del grupo de las metaloproteasas encontradas en el veneno de la Bothrops asper; esa especie, también conocida como terciopelo (en español, veludo – portugués), es la que causa la mayoría de los accidentes por picadas en la América Central.

Tanto Catarina como Cristina, a partir de 1999, se dejaron llevar por los impresionantes efectos de una de esas enzimas, la BaP1, cuya estructura es muy similar a la de metaloproteasas producidas en el organismo humano. Inicialmente Cristina demostró el efecto inflamatorio de esa enzima, detallado en 2006 en la Toxicon. Después, sumando ese trabajo a relatos de otros grupos que demostraban que la articulación de personas con artritis reumatóide acumulaba metaloproteinasas, ellas imaginaron que esas enzimas podrían tener funciones aún más amplias que nadie había visto, hasta iniciando o ayudando a iniciar la inflamación en la artritis. Testaron la hipótesis aplicando la enzima en ratones, de acuerdo con el modelo experimental con que Rocha estudia hace 15 años los mecanismos de dolor y lesión provocados por la artritis.

Toxinas – Fue Rocha quien enseñó a Cristina a inyectar la enzima de serpiente en la minúscula cavidad entre los igualmente minúsculos huesos de las rodillas de los ratones. Solamente una hora después de la inyección de la BaP1 un grupo de animales ya presentaba una cantidad notable de células inflamatorias, principalmente neutrófilos, además de sustancias asociadas al dolor como las prostaglandinas y el TNF-alfa, caracterizando la barahúnda de sustancias y células de defensa típica de la artritis; otros grupos de animales, que habían sido previamente tratados con compuestos que bloqueaban la acción de TNF-alfa o la formación de prostaglandinas, no exhibieron inflamación ni dolor cuando recibieron la BaP1.

Los resultados representaron dos ganancias simultáneas. La primera es más obvia: comprobando la hipótesis inicial, esa enzima dejó de ser coadyuvante para asumir un papel principal en el doloroso enredo de la artritis, por iniciar y alimentar la inflamación y el dolor que consume las uniones; el próximo paso, claro, es confirmar si las equivalentes humanas producen el mismo efecto. El otro, destacado por Catarina, es más sutil: las toxinas de venenos pueden ser usadas también como herramientas para entender mejor los mecanismos de funcionamiento del propio cuerpo y del desarrollo de enfermedades como la artritis, esclareciendo por analogía las funciones hoy desconocidas de muchas moléculas del organismo humano.

El proyecto
Estudio de los efectos de la metaloproteinasa BaP1, aislada del veneno de la serpiente Bothrops asper, en la articulación de ratones
Modalidad
Auxilio al Proyecto de Investigación
Coordinadora
Catarina de Fátima Pereira Teixeira
Inversión
209.741,63 reales (FAPESP)

Republicar