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Farmacolog

Contra el tiempo

Equipo identifica de qué manera una proteína esencial en el cerebro causa la muerte celular en pacientes con mal de Alzheimer

En tan sólo 24 horas, proteínas comunes en el cerebro asumen una estructura anómala y se enmarañan. Parecen erizos de mar encajados entre las células cerebrales, que en respuesta se hinchan y se retuercen. Una semana después estas placas ya tienen su tamaño final, detectado en pacientes con mal de Alzheimer, la causa más común de la pérdida de memoria y de la capacidad intelectual en personas de edad avanzada. La rapidez sorprendió a los investigadores estadounidenses que usaron un microscopio especial “multifotónico” capaz de seguir en tiempo real la deposición de esas placas en pequeños ratones domésticos vivos. Las imágenes, publicadas en febrero en la revista Nature, refuerzan la idea de que esa proteína, la b amiloide, tiene un papel central en el Alzheimer, pero existen controversias. Hay personas que mueren con los síntomas de Alzheimer y no tienen placas en el cerebro, y muchas tienen placas en el cerebro, pero no desarrollan la enfermedad.

“En la vecindad de las placas hay otros agregados de la b amiloide, mucho  menores y solubles, que no son visibles por la mayoría de las técnicas de análisis”, explica Sergio Teixeira Ferreira, bioquímico de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ). Él cree que son esos los villanos — las placas en verdad indican un exceso de la proteína en los meandros del cerebro. En la búsqueda de desvendar el misterio de esa enfermedad que en el mundo genera un nuevo caso a cada 7 segundos, de acuerdo con los datos de 2005 de la Organización Mundial de la Salud, el grupo del farmacólogo Cristoforo Scavone, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (USP), ha desmenuzado la bioquímica del Alzheimer para detectarlo antes de que los síntomas se manifiesten y, principalmente, encontrar una forma de contenerlo — hasta ahora la medicina se limita a retardar la pérdida de cognición.

Fue por eso que Elisa Kawamoto, del grupo de Scavone, se concentró en investigar como la b amiloide altera la bioquímica de las células y acaba por matarlas. Con la colaboración de Maria Christina Avellar, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), ella descubrió que, en una concentración por debajo de la tóxica, la b amiloide estimula una proteína, el factor de transcripción kappa B (NF-kB), a entrar en acción.

El biólogo estadounidense Mark Mattson, uno de los líderes mundiales en la investigación sobre demencia vinculada al envejecimiento, cree que el NF-kB protege el cerebro contra la pérdida de neuronas que viene con la vejez. Elisa hizo parte de su trabajo en el laboratorio de Mattson en el Instituto Nacional sobre Envelhecimiento. De ahí salió una colaboración productiva, que ayudó al grupo de la USP a mostrar que la relación no es tan sencilla. En concentraciones normales, la proteína induce el cerebro a reclutar sustancias protectoras. Pero en el desequilibrio causado por el exceso de b amiloide el NF-kB acaba activando los genes vinculados a la muerte celular.

Ya se sabía que la b amiloide causa daños en el cerebro, provocando olvidos  típicos del Alzheimer como salir de casa y no recordar el camino de regreso o dejar de reconocer a parientes cercanos. Pero Elisa y Scavone querían entender mecanismos naturales de resistencia contra esos efectos nocivos a la salud. Ella entonces cultivó en laboratorio células cerebrales de ratones, de una región naturalmente resistente a la degeneración por Alzheimer — el cerebelo, centro que controla el equilibrio y el movimiento fino como hojear las páginas de una revista. “Queríamos saber por qué el Alzheimer sólo ataca a algunas regiones”, cuenta Scavone.
Al incubar con b amiloide ese cultivo compuesto en un 90% por neuronas y sólo un 10% de otras células cerebrales, Elisa demostró que la proteína de hecho actúa en las neuronas, las células que transmiten la información y son minoría en el cerebro. La neuroglia, compuesta por células diez veces más abundantes, da estructura al cerebro y no es afectada de la misma forma por la proteína. Los resultados del trabajo del grupo de la USP están en la edición de este mes del Journal of Neuroscience Research. “Probar que la acción tiene lugar en las neuronas es un avance grande para el área”, conmemora Scavone.

Cerrar las puertas
Para comunicarse con el interior de las células, la b amiloide alrededor de las neuronas envía señales a través de los receptores N-metil D-aspartato, o NMDA. El grupo de la USP descubrió lo que sucede después: los receptores activan el NF-kB, que emigra para el núcleo de las células y allí influencia la actividad genética. Descubrir eso fue esencial porque sugiere una forma de bloquear la vía de señalización, desencadenada por la b amiloide, que lleva a la muerte celular: bloquear los receptores.

Sergio Ferreira y Fernanda De Felice, ambos de la UFRJ, ya habían demostrado el papel de los receptores en un artículo publicado en el Journal of Biological Chemistry en el 2007. Ahora el grupo carioca está en la pista de como interferir en esa señalización. Una de las posibilidades es el aminoácido taurina, que existe en altas concentraciones en el cerebro joven — concentración que cae con el envejecimiento y el Alzheimer. Ferreira mostró, en artículos publicados en el 2004 en el Faseb Journal y en el 2005 en la revista Neuropharmacology, que la taurina, presente en bebidas energéticas, protege las neuronas contra la toxicidad de la b amiloide. “Funciona como un antídoto a la activación de los N-metil D-aspartato”, explica el bioquímico.

Su grupo ahora investiga las posibilidades de la taurina como arma de combate al Alzheimer. En colaboración con el Proyecto de Envejecimiento Cerebral de la USP, que mantiene un banco de cerebros de ancianos y cede ese material para investigadores asociados, el bioquímico de la UFRJ está comparando proporciones de taurina en cerebros de personas que murieron con más de 50 años de edad, con y sin Alzheimer. Los resultados iniciales muestran una diferencia, pero aún no es posible afirmar con rigor estadístico. Pero los mecanismos de defensa del cerebro contra la b amiloide no se restringen la producción del NF-kB. Elisa y Scavone verificaron en el cerebelo una actividad de los genes que producen el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) mayor que lo esperado en comparación a otras partes del cerebro. El farmacólogo Iván Izquierdo, de la Pontificia Universidad Católica de Río Grande do Sul (PUC-RS), ya había demostrado que esa proteína es esencial en la retención de la memoria. El grupo de la USP ahora refuerza su relación con el Alzheimer: creen que ese potencial de producir más de esa proteína de la memoria es precisamente lo que protege las células del cerebelo. En las regiones del cerebro sensibles al Alzheimer, como el hipocampo y la corteza prefrontal, el NF-kB inhibe la producción del factor neurotrófico. En el cerebelo tiene lugar lo opuesto. “El cerebelo es capaz de producirlo por otras vías”, completa Scavone.

Los descubrimientos favorecen la idea de que la pérdida de la proteína esté vinculada al surgimiento de Alzheimer. Las áreas del cerebro en que el NF-kB es más eficaz la inhibir la producción de la sustancia protectora, la corteza prefrontal y el hipocampo, son responsables, respectivamente, de procesar comportamientos complejos y por el almacenamiento de memoria — capacidades que gradualmente se pierden en pacientes con la enfermedad. En la edición de febrero de la Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Izquierdo probó que inyectar BDNF en el hipocampo es suficiente para devolver la memoria a los ratones en los cuales una deficiencia en la producción de proteínas hacía que los recuerdos se perdieran.

Pero aún sería prematuro celebrar y buscar pastillas para la memoria a base de factor neurotrófico derivado del cerebro. “La proteína tiene inyectarse directamente en el hipocampo, y no se puede hacer eso en seres humanos”, advierte Izquierdo. Asimismo, ella actúa promoviendo el crecimiento de los puntos de comunicación entre las neuronas — las sinapsis. En dosis altas, puede dar origen a tumores.

Hay en el cerebro sustancias que protegen a las células y otras que las agreden, pero Scavone y su equipo creen que, por más que entiendan las vías bioquímicas, interrumpirlas puede tener efectos adversos serios. El NF-kB, por ejemplo, puede promover o evitar la muerte celular, dependiendo de la concentración y de la región del cerebro en que se encuentra. Scavone explica: “Todos los compuestos tienen efectos positivos en algunas concentraciones y nocivos en otras”. Por eso, Ferreira refuerza, es difícil prever lo que sucederá cuando se interfiera en el equilibrio químico, sea con sustancias naturalmente producidas en el organismo o externas.

Para equilibrar las vías bioquímicas la respuesta más segura parece no estar en medicamentos que alteren la concentración de proteínas, sino en la dieta. La restricción calórica, único procedimiento que la ciencia ya probó que prolonga la vida de animales de laboratorio, parece desconectar genes que disparan procesos inflamatorios. Ella también aumenta las proporciones del factor neurotrófico y la actividad de la proteína WNT, que el grupo de Ferreira mostró, en un artículo publicado este año en el Journal of Biological Chemistry, ser inhibida por las altas proporciones de b amiloide. La WNT es otra de esas sustancias con acción variable: en dosis pequeñas previene la formación de placas de b amiloide y puede dar origen a cáncer cuando más abundante. Ahora cursando el posdoctorado en el laboratorio de Scavone, Elisa verificar los efectos de la restricción calórica en ratones sometidos a una dieta rigurosa: durante un mes, alterna períodos de 24 horas en ayunas y 24 horas con comida. Los datos aún son preliminares “ella sólo testeó cuatro animales de 4 meses de edad y cuatro de 24 meses” pero son alentadores. En los ratones más jóvenes, que corresponden a adultos humanos de alrededor de los 30 años, la restricción calórica reduce la inflamación inducida experimentalmente en el hipocampo y aumenta en ese tejido la concentración del factor neurotrófico derivado del cerebro, proteína que protege las neuronas y favorece la formación de la memoria.

Para envejecer bien
Pero al menos entre los roedores ese efecto no es siempre benéfico. La restricción calórica en los ratones ancianos que no hicieron dieta en la juventud causa estrés oxidante, que junto con procesos inflamatorios acaba causando la muerte de las células cerebrales.

Tal vez la restricción tenga que ser constante a lo largo de la vida, o quien sabe falte encontrar un nivel de restricción calórico adecuado para edades avanzadas. Al fin y al cabo, las dietas rigurosas imponen un estrés fisiológico que puede ser excesivo en la vejez. En los jóvenes el estrés puede fortalecer el organismo. “Es como la historia del rey que, por miedo de ser envenenado, tomaba un poco de veneno todos los días”, compara Scavone.

Por el momento parece que, llegada la mediana edad, ya no vale la pena comenzar una dieta para evitar la degeneración del cerebro. “Es necesario  cambiar los hábitos alimentarios de la población”, dice Scavone, que llena de frutas las meriendas que los hijos se llevan a la escuela. Para él, los medicamentos son el último recurso, no el primero. En una población cada vez más vieja, es esencial cuidar la salud desde la infancia.

Los Proyectos
1. Alteraciones de la vía glutamato-óxido nítrico en la modulación del NF-kB por el péptido b amiloide
2. Señalización por la proteína WNT y la neurotoxicidad inducida por el péptido b amiloide en cultivo de células primarias de neuronas del hipocampo.

Modalidad
Auxilio Regular al Proyecto de Investigación

Coordinador
Cristoforo Scavone — USP

Inversión
1. 154.040,99 reales (FAPESP) y 35.000 reales (CNPq) 2. 153.271,19 reales

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