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Genética

El secuestro del cartero

Al interrumpir la comunicación celular, el ARN artificial mata al helminto causante de la esquistosomiasis

rafael oliveira

Como en un juego de espías en que el objetivo es interceptar la comunicación del enemigo y evitar que sus mensajes lleguen a destino, investigadores paulistas bloquearon el mecanismo celular responsable de la producción de una proteína esencial para la vida del parásito Schistosoma mansoni, causante de la esquistosomiasis. Con una sesión de tratamiento, eliminaron la cuarta parte  de los gusanos que infestaban a los pequeños ratones domésticos, y así, pueden haber apuntado un nuevo camino para combatir una de las más graves verminosis conocidas, que afecta a 200 millones de personas en el mundo y se está volviendo resistente a la acción de los remedios disponibles.

La principal diferencia entre los medicamentos empleados para tratar la esquistosomiasis y la terapia experimental desarrollada por los investigadores de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y de la Universidad Estadual Paulista (Unesp) radica en la forma de aniquilar el parásito. El praziquantel y la oxamniquina abren huecos en sus células, mientras el tratamiento planteado por el equipo paulista es similar a un servicio de inteligencia: como quien secuestra a un cartero y rasga sus cartas, captura y destruye la receta que orienta tanto la generación de energía necesaria para la supervivencia del Schistosoma como la multiplicación de sus células. Así, el parásito se vuelve incapaz de reponer las células que se deterioran con el tiempo y muere.

La genetista Iscia Lopes Cendes tuvo la idea de adoptar esa estrategia de ataque al Schistosoma en 2002, cuando comenzó a trabajar con una técnica de biología molecular creada por Andrew Fire y Craig Mello, de Estados Unidos. Estudiando el helminto Caenorhabditis elegans, observaron que era posible interferir en la cadena de comando de las células e impedir la producción de una determinada proteína usando moléculas de ácido ribonucleico (ARN) producidas en laboratorio.

En las células de la mayor parte de los seres vivos, helmintos inclusive la información acerca de cómo hacer una proteína se encuentra almacenada en el gen, un pequeño segmento de la molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN), compuesta por dos cadenas paralelas de bases nitrogenadas que asumen la forma de una escalera caracol. Siempre que la célula necesita una proteína, una molécula más sencilla copia su receta esa célula es el ARN mensajero, compuesto de una sola hilera de bases nitrogenadas y la transporta a la región donde se fabrican las proteínas.

Genes en silencio
En 1998 Fire y Mello identificaron una forma de impedir que el ARN mensajero complete su trabajo. Ellos nutrieron a los helmintos con moléculas artificiales de ARN, formadas por dos cadenas en lugar de una. Al penetrar en las células, el ARN de doble cadena se une a un complejo de proteínas e intercepta el ARN mensajero. Como resultado de ello, la receta de la proteína es destruida, silenciando el gen. El descubrimiento de ese fenómeno, que Craig y Mello llamaron interferencia por ARN o ARNi, les rindió el premio Nobel de medicina y fisiología de 2006.

Si funcionó con un verme de vida libre, que absorbe las moléculas de ARN a través de una cutícula bastante resistente, pensé yo, debe tener éxito con helmintos de cutícula más delgada que viven en el organismo de hospedadores, como el Schistosoma, dice Iscia. Con los biólogos Tiago Campos Pereira, Vinícius Bittencourt y Rafael Marchesini, ella buscó una proteína vital para el Schistosoma, pero cuyo ARN mensajero fuese diferente del existente en el pequeño ratón doméstico. Identificó la hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HGPRTasa), esencial para la división celular y la producción de energía. Con un programa de computadora desarrollado por Pereira e Ivan de Godoy Maia, de la Unesp de Botucatú, el equipo de Campinas diseñó y produjo moléculas de ARN de doble cadena específicas para impedir la producción de esa proteína. El paso siguiente fue probarlas contra el Schistosoma.

Iscia quería verificar el efecto de la interferencia del ARN sobre el parásito de la esquistosomiasis en su ambiente natural, los vasos sanguíneos de los animales que los hospedan, y no en las condiciones artificiales creadas en laboratorio. Como ella misma no trabaja con animales de laboratorio, consultó a la pareja de parasitólogos Eliana y Luiz Augusto Magalhães, quienes años antes habían desarrollado un modelo de esquistosomiasis en pequeños ratones domésticos.

En ese experimento, los investigadores separaron a los pequeños ratones domésticos infestados por el Schistosoma en cuatro grupos. El primero recibió una inyección en la vena de 5 microgramos de moléculas de ARN diseñadas para bloquear la producción de la HGPRTasa. Otro grupo tomó una inyección conteniendo moléculas de ARN similares a la anterior, pero con pequeñas modificaciones. El tercero fue tratado con ARN incapaz de identificar el ingreso de cualquiera de sus genes, mientras que el último grupo recibió una solución de agua con sal.

Como ya era esperado, solamente el primer tratamiento surtió efecto contra el Schistosoma: mató a un 27% de los gusanos adultos. Pero era necesario saber si la muerte de los gusanos había sido efectivamente provocada por el ARN diseñado por el equipo de Iscia. Ella entonces aplicó las moléculas que había fabricado sobre parásitos mantenidos en placas de vidrio y observó una reducción de un 60% en la fabricación de la HGPRTasa, según un artículo publicado este mes en Experimental Parasitology. Puede parecer poco, pero no es, dice la genetista de la Unicamp. En ese ensayo inicial usamos la dosis más baja capaz de producir algún efecto sobre el parásito. Según Iscia, es posible mejorar ese desempeño con aplicaciones repetidas o el aumento de la dosis, que puede ser hasta diez veces mayor.

Aunque los resultados sean prometedores, aún son necesarios muchos ensayos y años de trabajo hasta que se compruebe que esa estrategia es factible y segura para tratar la esquistosomiasis. No identificamos efectos indeseables en los pequeños ratones domésticos, afirma Iscia, pero nadie sabe las consecuencias de la terapia de ARNi a largo plazo. Hasta el momento no se conocen los resultados de ensayos clínicos con seres humanos.

Ante estas dudas, ¿vale la pena invertir en ese camino? Para Iscia sí, vale, pues el potencial terapéutico de esa estrategia va más allá del tratamiento de la esquistosomiasis. En principio, se puede usar el ARNi para combatir cualquier enfermedad provocada por el hiperfuncionamiento de un gen o por la acción de un gen defectuoso. Asimismo, es más fácil y rápido diseñar moléculas de ARN para silenciar un gen e impedir la producción de una proteína que buscar en la naturaleza o diseñar moléculas que bloqueen la acción de esa proteína después de lista. ¿Y no puede surgir resistencia a las terapias con moléculas de ARN? Sí, puede, afirma Iscia, pero en menos de dos días conseguimos diseñar y producir moléculas de ARN que impidan la producción de otra proteína.

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