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Neurología

En busca de conexiones

Modelo hecho con células humanas muestra un camino para tratar la esclerosis amiotrófica

Esclerose1El primer síntoma puede aparecer repentinamente: un movimiento antes tenido como natural, como el simple gesto de extender la mano para agarrar un copo de agua, se vuelve difícil, como si el brazo se trabase. Al cabo de meses, o años, los músculos fallan cada vez más, hasta que se atrofian. Al final, los únicos movimientos que una persona con esclerosis lateral amiotrófica puede controlar son los de los ojos. Tal es el caso del físico británico Stephen Hawking, quien desde hace más de 40 años vive con esa enfermedad que suele llevar a la muerte en menos de una década. Pese a manifestarse en los músculos, el problema a decir verdad está en la muerte de las neuronas motoras, las comandantes de las contracciones musculares y de los movimientos voluntarios del cuerpo. Experimentos realizados durante los últimos años con células madre ayudan la entender la enfermedad, pero no sugieren posibilidades de tratamiento con esas células. ¿Se imagina sustituir una célula alojada al final de la columna y que se prolonga hasta el dedo del pie?, argumenta la bióloga brasileña Maria Carolina Marchetto, investigadora del Instituto Salk, con sede en Estados Unidos. Es un trayecto sumamente complicado; la célula no logra encontrar el camino. La edición de diciembre de la revista internacional Cell Stem Cell contiene la más reciente contribución de la investigadora para entender este mal que, según se estima, en Estados Unidos se cobra 15 nuevas víctimas por día.

El equipo de Carol, que incluye también al brasileño Alysson Muotri y al norteamericano Fred Gage, jefe del Laboratorio de Genética del Salk, desarrolló un modelo innovador destinado a estudiar la esclerosis lateral amiotrófica en seres humanos. Lo inédito de nuestra investigación, explica Carol, consistió en utilizar por primera vez un modelo in vitro totalmente humano para estudiar la esclerosis lateral amiotrófica. En placas de plástico, cultivó neuronas motoras elaboradas con base en células madre embrionarias humanas y astrocitos, células cerebrales en forma de estrella que integran la glía o neuroglia cola, en griego, el tejido que nutre y sirve de sostén a las neuronas, y que brinda estructura al cerebro. Es un avance importante, porque la mayor parte de los estudios se hace en ratones, pero en general las drogas que funcionan en estos no producen el mismo efecto en los seres humanos.

Este sistema permite estudiar de qué modo las mutaciones en genes específicos dan origen a diferentes manifestaciones de la esclerosis lateral amiotrófica. Una de las mutaciones la que estudió Carol produce una versión deficiente de la proteína SOD1, que deja de ser metabolizada y pasa a acumularse en las neuronas motoras. Como un pasadizo largo y estrecho que se transforma en depósito, los detritos existentes en las neuronas bloquean el paso de nutrientes y sustancias de señalización hacia la extremidad que estimula al músculo. Así, la neurona no logra cumplir su función y muere. Y el músculo se atrofia.

La enfermedad no se limita a las neuronas. Durante los últimos años, el grupo del neurocientífico Don Cleveland, de la Universidad de California en San Diego, demostró que cuando la mutación está en las células de la glía, éstas producen sustancias que originan una reacción inflamatoria y así activan el sistema inmunológico. Las células de defensa migran hacia el sistema nervioso y atacan a las neuronas, matándolas, explica la bióloga. Este descubrimiento fue una buena noticia en lo que hace a las perspectivas de tratamiento, ya que no existen drogas que logren restablecer la salud de la neurona motora. Estudios recientes de otros grupos demostraron que si las células de soporte están sanas, las neuronas afectadas viven más. La mejor alternativa parece ser impedir que el sistema inmunológico ataque los terminales de las neuronas, con medicamentos inmunosupresores y antioxidantes.

Nuevas perspectivas
Es un giro terapéutico. El medicamento hasta ahora más eficaz contra la enfermedad, el riluzole, elimina el neurotransmisor glutamato, que se acumula en las conexiones entre las neuronas en actividad, función normalmente desempeñada por los astrocitos sanos. Pero prolonga muy poco la vida del paciente. El grupo de San Diego probó cinco compuestos antioxidantes y logró reducir la actividad oxidativa de las células. La droga más prometedora, la apocinina, parece efectivamente mejorar la supervivencia de las neuronas en cultivo con astrocitos portadores de mutación.

El paso siguiente consistirá en construir modelos in vitro más complejos, tridimensionales, con mayor diversidad de células cerebrales e incluso vasos sanguíneos. Así, se espera poder reproducir en laboratorio condiciones lo más cercanas posibles de las que realmente acometen a las personas que padecen la enfermedad. Estos modelos también deben hacer posible el examen del efecto provocado por mutaciones responsables de otras variedades de esclerosis lateral amiotrófica.

El estudio de la SOD1 ha sido provechoso, aunque la misma esté implicada en tan sólo el 2% de los casos. Otra mutación fue identificada por el grupo de la genetista Mayana Zatz, de la Universidad de São Paulo (USP), y descrita en 2004 en el American Journal of Human Genetics. Ésta altera la proteína VAP-B, esencial en el transporte de sustancias en el interior de las células. Desde entonces varios grupos de investigación publicaron trabajos explicando el funcionamiento de la proteína. Ya se sabe que la mutación la vuelve insoluble y entonces termina formando agregados dentro de las células. Lo más importante es que la identificación de esta proteína, que parece interferir en varios tipos de esclerosis lateral amiotrófica, deja claro que genes aparentemente raros pueden ayudar a develar mecanismos patológicos comunes, celebra la genetista.

Mayana se ha venido esforzando para entender mejor la enfermedad. Miguel Mitne-Neto, uno de los alumnos de doctorado bajo su supervisión, estudia la interacción de la VAP-B con otras proteínas. En un artículo publicado en 2007 en la revista Protein Expression and Purification, éste demostró que la mutación reduce la afinidad de la VAP-B con otras dos proteínas que actúan en el cerebro  la tubulina y la GAPDH cuyo funcionamiento deficiente se verificó en otras enfermedades neurodegenerativas. Para entender mejor de qué manera estas proteínas actúan en el cerebro y verificar las posibilidades de tratamiento, cae perfecto el nuevo modelo desarrollado por Carol  y Muotri. ?Estamos en contacto con ellos para trabajar juntos en esta nueva fase del estudio, comenta Mayana.

Artículos científicos
MARCHETTO, M. C. N. et al. Non-cell-autonomous effect of human SOD1 astrocytes on motor neurons derived from human embryonic stem cells. Cell Stem Cell.  v. 3, n. 6. dic. 2008.

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