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Bacteriología

Una guerra en los intestinos

Nuevas estrategias pueden ayudar en el combate contra las bacterias causantes de formas graves de diarrea

Laura DaviñaUna bióloga brasileña que trabaja desde hace diez años en Estados Unidos encontró una nueva posibilidad de controlar a una variedad de bacteria que causa intensas diarreas. Dicha variedad, la Escherichia coli enterohemorrágica o EHEC, causa en Brasil alrededor de 5 mil casos de diarreas muchas veces sangrantes, seguidas de complicaciones renales (alrededor de 600 mil adultos y niños son hospitalizados por colitis agudas de origen bacteriano en el país anualmente). Pero en otros países provoca brotes con miles de víctimas. En Estados Unidos, por ejemplo, la EHEC afecta a unas 73 mil personas, con entre 1.800 y 3.600 hospitalizaciones y entre 60 y 550 muertes por año.

Vanessa Sperandio y su equipo de la Universidad de Texas, del cual forma parte el biólogo también brasileño Cristiano Moreira, testearon 150 mil moléculas sintéticas de dicha universidad y encontraron una, identificada con la sigla LED 209, que inhibió la virulencia de dos variedades de bacterias que causan brotes de diarreas en Estados Unidos, incluida la EHEC. Presentada en un artículo publicado en agosto en la revista Science, la LED 209 se une a una proteína de las bacterias llamada histidina quinasa y les impide la producción de la toxina Shiga, que agrava la infección intestinal las bacterias seguirán por el intestino, pero inofensivamente.

No necesitamos matar a todas las bacterias, sino tan sólo hacer que dejen de producir toxinas, dice Vanessa, bióloga egresada de la Universidad de Campinas (Unicamp). Si matamos a todas las EHEC, las que sobrevivan van a liberar más toxinas, que van a agravar el cuadro clínico, y pueden volverse resistentes a los medicamentos?. La LED 209 funcionó de modo satisfactorio en ratones  y conejos contra una variedad de bacteria causante de diarreas que se propaga por el organismo y causa infección generalizada, la Salmonella typhimurium. No obstante, esa molécula es absorbida y desaparece en el intestino, por esa razón tiene poca eficacia contra la EHEC, que vive solamente en el intestino. Lo que tenemos que hacer ahora es modificar esa molécula, para que no sea absorbida en el intestino, comenta Vanessa.

En marzo, con base en éste y otros resultados, Vanessa recibió un financiamiento por valor de 6,5 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos de los cuales cuenta con 2,5 millones  para desarrollar nuevos  medicamentos contra bacterias causantes de colitis graves, en especial la EHEC, que constituye un problema de salud pública no solamente en Estados Unidos. En 1996, 7.500 personas fueron acometidas por un brote en Sakai, Japón. En Argentina, Chile y Uruguay, la EHEC responde por casi la mitad de los casos de diarreas sangrantes. Entre el 5% y el 10% de las personas infectadas con EHEC, especialmente niños de hasta dos años de edad, pueden sufrir también posteriormente el llamado síndrome hemolítico urémico, caracterizado por anemia, disminución del número de plaquetas, las células de la sangre responsables de la coagulación, e insuficiencia renal. Los antibióticos, empleados para detener a otras bacterias, tienen efecto contrario con la EHEC, pues intensifican la producción de la toxina Shiga y agravan la destrucción de las células de los riñones.

En el transcurso de diez años, Vanessa describió con minuciosos detalles los mecanismos por los cuales la EHEC sobrevive y se multiplica en los intestinos. En 1999, en la revista PNAS, demostró que ese linaje de bacterias posee proteínas de superficie que funcionan como sensores de ambiente, los llamados quorum sensing, identificados antes en una variedad de bacteria causante del cólera. Estos sensores detectan la cantidad de dos hormonas la noradrenalina, producida en los intestinos, y la adrenalina, liberada por las glándulas suprarrenales que accionan las defensas del organismo contra agentes invasores tales como dichas bacterias. Vanessa demostró que las bacterias se aquietan a la espera de momentos más favorables cuando hay muchas de esas hormonas cerca; de lo contrario, empiezan a multiplicarse y a colonizar el intestino.

En el marco de otro trabajo, publicado en 2003 también en PNAS, informó sobre el papel ambivalente de la noradrenalina  y la adrenalina. Esas dos hormonas ayudan a proteger al organismo, pero pueden también beneficiar a las bacterias de dos modos diferentes: activando genes que llevan a la producción de la toxina Shiga y poniendo a funcionar el flagelo, un tipo de cola que le permite a la bacteria nadar más fácilmente. Otro estudio del equipo de Vanessa, publicado este año en Nature Reviews, detalla la comunicación química entre las bacterias y el organismo en el que se instalan: los intestinos de un adulto, con alrededor de cinco metros de extensión, albergan de 500 a 1.000 especies diferentes de bacterias que, de reunirse, formarían una masa de 1,5 kg. Sumada a contribuciones de otros equipos, esta base de conocimiento puede ahora ayudar a probar y hallar nuevos medicamentos.

En Brasil y en otros países, la más peligrosa entre las EHECs, la O157:H7, intensamente estudiada por el equipo de Texas, provocó hasta ahora casos aislados de severas infecciones intestinales, en ocasiones seguidas de problemas renales, en São Paulo, Río de Janeiro, Bahía y Minas Gerais. Los estudios de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y del Instituto Adolfo Lutz registran hasta ahora menos de diez casos por año en el estado de São Paulo. Investigadores de esas dos instituciones informaron en 2002 en la revista Emerging Infectious Diseases los primeros casos esporádicos de diarreas causadas por este subtipo de EHEC en habitantes de la ciudad de São Paulo, uno de ellos portador del virus VIH,  y de Campinas. Un mes después, el mismo equipo, coordinado por Beatriz Guth, de la Unifesp, presentó en la misma revista el primer caso de síndrome hemolítico urémico asociado a la infección intestinal causada por otro subtipo de EHEC en un bebé de 8 meses internado en el Hospital São Paulo.

Afortunadamente no tenemos brotes, pero los especialistas de los institutos de investigación y de los órganos públicos de salud están alertas, pues se trata de una enfermedad emergente, comenta Beatriz. En Brasil, los casos de diarreas causadas por EHEC no se relacionan únicamente con la pobreza y la falta de saneamiento básico, sino también a descuidos con la higiene. En un estudio que ayudó a dirigir, el pediatra de la Unifesp Renato Lopes de Souza buscó en unidades de terapia intensiva de hospitales de la ciudad de São Paulo casos de niños con síndrome hemolítico urémico que habían hechos antes cuadros de diarrea grave. Encontró 13, atendidos entre enero de 2001 y agosto de 2005 principalmente en sanatorios privados (el 70% del total). Los investigadores identificaron en siete niños anticuerpos contra bacterias del grupo EHEC  y en otros tres las propias bacterias, apuntando una asociación, no siempre recordada por los médicos según Beatriz, de serios problemas renales con infecciones previas causadas por bacterias. Los niños con síndrome hemolítico urémico llegan a las UTI’s en estado grave y los médicos difícilmente lo asocian con diarreas, dice.

Laura DaviñaEn busca de una vacuna
En Brasil, otra variedad, la Escherichia coli enteropatogénica (EPEC), es más preocupante. Menos agresiva que la EHEC, la EPEC ocasiona anualmente alrededor de 30 mil casos de diarreas provocadas por bacterias en las regiones más urbanizadas de Brasil y unas 180 mil en las menos urbanizadas. En niños bien nutridos, la EPEC causa infecciones intestinales que normalmente desaparecen en un lapso de hasta una semana únicamente con rehidratación oral, pero en los mal nutridos puede causar diarreas persistentes, con duración superior a 14 días, cuya repetición puede perjudicar el crecimiento y el desarrollo mental.

En experimentos realizados en ratones y en células (in vitro) en el Instituto Butantan, un equipo coordinado por Maria Leonor Oliveira contuvo la EPEC estimulando la producción de anticuerpos contra una proteína, la intimina beta, mediante la cual esas bacterias se unen a las paredes del intestino. De acuerdo con el estudio publicado en octubre en la revista FEMS Immunology Medical and Microbiology, dos fragmentos de intimina beta conducidos por vía oral por medio de bacterias del género Lactobacilus, las mismas utilizadas en la fabricación de yogurt y quesos, redujeron en hasta un 80% la adherencia de la más común entre las 12 variedades de EPEC a las células epiteliales humanas.

Una vacuna contra la diarrea sigue siendo necesaria, debido a la precariedad del saneamiento básico, que facilita la propagación de esas bacterias, principalmente entre los niños de las regiones más apartadas de los grandes centros urbanos, comenta Waldir Elias Jr., investigador del Butantan, quien participó en este estudio. Los adultos sanos, añade su colega Roxane Piazza, están inmunizados naturalmente y han desarrollado anticuerpos antiintimina, debido al contacto continuo con las EPEC. La próxima etapa consistirá en ver si esta estrategia detienen las infecciones intestinales directamente en ratones, y contra otros tipos de EPEC ya encontrados en el país. Hasta que llegue ese momento, la mejor forma de evitar diarreas en recién nacidos sigue siendo el amamantamiento materno. Un niño que mama no sufrirá diarrea causada por EPEC, dice Solange Barros Carbonare, investigadora del Butantan que encontró anticuerpos contra estas bacterias en todas las centenas de muestras de calostro y leche materna que analizó en los últimos años.

El experimento del Butantan demostró que la estrategia de bloquear la intimina podría usarse tanto para la EPEC como para la EHEC. Algunos tipos de EPEC y las EHEC viven en los intestinos de vacas, ovejas, cabras, monos, perros y gatos, a los cuales raramente causan problemas. Llegan al ser humano a través del contacto con animales, tierra, agua o alimentos contaminados. Cualquier alimento crudo o no pasteurizado puede transmitir las bacterias, comenta Beatriz. No descarto la transmisión de persona a persona, de un adulto portador de la bacteria a un niño, por ejemplo, por tener las manos sucias.

En Estados Unidos, los brotes más recientes se originaron en carne de hamburguesas, espinaca y tomates que habían sido colonizados por las bacterias, que causan problemas incluso en cantidades muy reducidas. Bastan 100 EHEC para desencadenar una infección intestinal, en tanto que el cólera, también caracterizado por diarrea y deshidratación intensas, solamente se dispara después que 100 millones de bacterias Vibrio cholerae se han instalado en el organismo.

Los proyectos
1. Análisis fenotípico y molecular de muestras de Escherichia coli del serogrupo O11 (nº 05/04634-8); Modalidad Auxilio regular a proyecto de investigación; Coordinadora Beatriz Ernetina Cabilio Guth – Unifesp; Inversión R$ 118.610,98 (FAPESP)
2. Escherichia coli enteropatogénica atípica (nº 04/12136-5); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Waldir Pereira Elias Junior – Instituto Butantan; Inversión R$ 790.675,07 (FAPESP)
3. Evaluación de la actividad in vitro e in vivo de anticuerpos humanos anti E.coli enteropatogénicas y E.coli productoras de toxinas Shiga (nº 03/13250-3); Modalidad Auxilio regular a proyecto de investigación; Coordinadora Solange Barros Carbonare – Instituto Butantan; Inversión
R$ 99.462,08 (FAPESP)

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