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Medicamentos

Ensayo de orquestra

La participación de Brasil en ensayos clínicos crea un engranaje complejo en el ambiente de investigación

ILUSTRAÇÕES MARCOS GARUTILa investigación clínica en Brasil ha experimentado un significativo crecimiento en los últimos años. En 1996, año en que entró en vigencia en el país la reglamentación de los ensayos clínicos, había tan sólo 30 solicitudes de autorización de ensayos de medicamentos elevadas al Ministerio de Salud. En tanto, el año pasado ascendió a 248 la cifra de ensayos aprobados por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), el órgano encargado de autorizar y controlar estudios con medicamentos y productos de salud. Tal avance ha producido un impacto en el ambiente de investigación del país. Ha hecho surgir en buena parte de los hospitales brasileños departamentos con personal especializado en investigación clínica. De este modo, los hospitales se han vuelto capaces no solamente de brindar asistencia a los pacientes, sino también de someterlos a ensayos con nuevos medicamentos o de remedios ya conocidos, pero utilizados en nuevas prescripciones, en busca de la convalidación científica de sus efectos clínicos y farmacológicos. Del lado de la industria farmacéutica, la propagación de los ensayos ha ayudado a desarrollar un complejo engranaje requerido para hacer cumplir la legislación. “Una conjugación de factores, como la ley de patentes, que prohibió a la industria nacional de copiar medicamentos, la creación de normas claras para la investigación clínica y la profesionalización de los centros de investigación, creó un círculo virtuoso que ha venido calificando a Brasil para participar cada vez más en estos estudios”, dice Dagoberto Brandão, director de PHC Pharma Brasil, consultora de ensayos clínicos.

Se estima que, durante los últimos 10 años, más de 100 mil brasileños participaron en estudios clínicos. Alrededor de 550 instituciones médicas y centros de investigación en el país están calificados para hacer los ensayos de medicamentos. Son centros como el Instituto del Cáncer de São Paulo Octávio Frias de Oliveira, vinculado a la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), que actualmente toma parte en 35 ensayos, en su mayoría de moléculas de posibles medicamentos, e implantará en breve otros 60 ensayos. “Creamos una estructura dedicada a la investigación clínica. Son 30 personas, entre personal del área financiera que se encarga del presupuesto de los estudios y negocia con  las empresas, personal jurídico que se encarga de las cuestiones contractuales; personal del área reguladora, que monitorea la aprobación en comités de ética, y enfermeras y oncólogos, que actúan en la parte asistencial”, afirma Paulo Hoff, docente de la FMUSP y director clínico del instituto.

Además de los hospitales y de la industria farmacéutica, un complejo conjunto de actores debe entrar en escena para que los ensayos se realicen. Tómese el caso de Recepta Biopharma, una empresa brasileña de investigación y desarrollo de anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer, que inició sus actividades con una carpeta de anticuerpos investigados y validados por el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer. Su ensayo inaugural, un test de evaluación de seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal en pacientes con  tumor de ovario, fue el primer estudio clínico de fase II hecho Brasil para el tratamiento del cáncer, con registro en Anvisa y en el Food and Drug Administration, esencial para la validación internacional de ensayo. Para organizarlo, Recepta tuvo que coordinar una orquestra de instituciones. Una empresa de logística, World Courier, fue contratada para distribuir en cuatro estados, a 20 °C y con garantía de back-up de energía, los anticuerpos monoclonales. “Descubrí que ese servicio existía, pero que solamente se brindaba para ensayos clínicos de multinacionales”, dice José Fernando Perez, director presidente de Recepta, que fue director científico de la FAPESP entre 1993 y 2005. Safelab, también del área de logística, se encargó de recabar y transportar el material biológico. Una empresa de origen portugués, EuroTrials, fue contratada para organizar y supervisar el trámite de la investigación, como así también se movilizó a un laboratorio de análisis clínicos para hacer todos los exámenes. En el exterior fue necesario contratar una empresa de auditoría para asegurar que la producción de los anticuerpos monoclonales, elaborados por una empresa de biotecnología estadounidense, y su fraccionamiento en ampollas, realizado en la Universidad de Iowa, siguió las normas de la legislación. Nueve hospitales de cuatro estados del país están participando del ensayo.

ILUSTRAÇÕES MARCOS GARUTI“Para realizar sus actividades de investigación y desarrollo, Recepta sigue un modelo de innovación abierta con un equipo propia de 32 científicos y técnicos que opera en asociación con  centros de excelencia”, afirma Perez. “Una mera tercerización de la investigación, sin participación activa de la empresa en su concepción y conducción, llevaría a un proyecto a competir con las demás tareas de los científicos de los centros de investigación, haciendo imposible su ejecución dentro de los plazos requeridos por una empresa”, dice. La aptitud de Recepta hizo que la empresa fuese invitada por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) para colaborar con los cuatro grupos de investigación que participarán a partir de 2010 en la elaboración del protocolo y la ejecución de un ensayo clínico de fase II en el marco de la Red Brasileña de Investigaciones sobre el Cáncer, utilizando anticuerpos monoclonales en la prevención y el control de metástasis en casos de cáncer de mama.

Otra señal del avance en Brasil de los ensayos clínicos puede medirse por la instalación en el país de 17 empresas encargadas de organizar y supervisar el trámite de las investigaciones, sirviendo de nexo entre la industria farmacéutica y los centros de investigación hospitalarios. Son las llamadas CROs, sigla en inglés para organizaciones de investigación clínica, redenominadas en Brasil ORICs, organizaciones representativas de investigación clínica. Las CROs se encargan de todo el trámite de los ensayos. Son las interlocutoras de las instituciones de investigación reclutadas, velan por el cumplimiento de las reglas de los protocolos, auditan los resultados, se encargan del transporte de muestras biológicas y de exámenes y observan si las exigencias legales y éticas se han cumplido, entre otros. “También hay CROs que, como la nuestra, tienen una vocación de consultoría científica”, dice la médica Maria Cecília Lorenzi, gerente de operaciones clínicas de EuroTrials, una empresa de origen portugués que actúa en el mercado de CROs del país desde comienzos de la década. “Ayudamos a diseñar el estudio, a elaborar el protocolo y otros documentos involucrados en la fase clínica de la investigación, a analizar datos y a capacitar a los centros de investigación”, afirma. Brasil ha venido atrayendo oficinas de CROs multinacionales, tales como PPD y PRA, ambas de origen estadounidense. “Es común que las multinacionales farmacéuticas contraten CROs internacionales para organizar los ensayos en varios lugares del mundo”, dice Cecília.

Como la gran mayoría de los ensayos clínicos de fase II y III son realizados por multinacionales, Perez, de Recepta, dice haber escuchado en reuniones con CROs frases de esta índole: “Profesor, es una emoción conversar sobre ensayos clínicos en portugués”. En dichos casos, el protocolo llega escrito desde la matriz: únicamente se lo traduce y se lo ajusta a las exigencias regulatorias de Brasil. “Concebir y elaborar un protocolo para un ensayo clínico es una aptitud que aún no se ha propagado en el país”, dice Perez. Un protocolo, sostiene, es un documento complejo que requiere fundamentación científica para justificar el uso del medicamento, definir criterios de selección de pacientes y detallar los procedimientos médicos que se realizarán.

ILUSTRAÇÕES MARCOS GARUTITambién hay CROs brasileñas que actúan en un nicho de mercado que no llega a competir con el de las internacionales. Trabajan principalmente para empresas nacionales de medicamentos que, gracias al avance del mercado de genéricos, se capitalizaron y pasaron a invertir más en investigación y desarrollo. Ejemplos exitosos de medicamentos desarrollados por empresas nacionales tales como el Helleva, del laboratorio Cristália, y el Acheflan, de Aché, apuntan hacia un creciente aunque incipiente esfuerzo en esa dirección. De acuerdo con  Dagoberto Brandão, de PHC Pharma Brasil, una CRO brasileña, Brasil antiguamente participaba solamente de ensayos en la fase IV, la que monitorea los efectos de drogas que ya están en el mercado. “En los años 1990 pasamos a hacer la fase III, que evalúa la eficacia en un grupo grande de pacientes, y ahora ya existen ejemplos de productos desarrollados desde el comienzo, en que el riesgo de que la investigación salga mal es mayor”, afirma. Brandão es uno de los titulares de la patente de Acheflan, nombre comercial del primer antiinflamatorio hecho con base en el extracto de una planta autóctona brasileña. Su empresa participó en todas las fases del desarrollo del producto, que costó 15 millones de reales en investigaciones. “También participamos en los ensayos de fase III del Helleva”, dice, en referencia al medicamento contra la disfunción eréctil creado en Brasil.
El advenimiento de las CROs es un fenómeno mundial y está vinculado a la tercerización de tareas que no son el principal negocio de las industrias farmacéuticas. De acuerdo con la Asociación de las Organizaciones de Investigación Clínica de Estados Unidos (Acro, sigla en inglés), el 30% de los ensayos clínicos de las fases I a IV está cargo de CROs, y constituye la etapa más tercerizada en el proceso de investigación y desarrollo de medicamentos. De acuerdo con la asociación, la principal ventaja de la conducción de los ensayos clínicos por parte de las CROs en comparación con el trabajo realizado directamente por las empresas farmacéuticas es la reducción en el tiempo de los  ensayos en alrededor del 30%.

La inclusión de Brasil en el circuito de estudios clínicos es apuntada como ventajosa por una serie de razones. “Los pacientes tienen acceso a posibilidades terapéuticas que solamente podrían estar disponibles mucho más tarde”, dice Paulo Hoff. Otras ventajas son la oportunidad que se les da a los médicos de conocer estándares metodológicos consagrados y la oportunidad dada a las instituciones de recibir recursos ecnómicos de parte de las industrias farmacéuticas. “Tal vez una de las principales ventajas sea la calificación que vamos obteniendo. Si antes éramos meros participantes en los ensayos, actualmente nos integramos a protocolos desde las primeras fases y nos convertimos en coadyuvantes importantes”, afirma Hoff.

Pese a los avances, existen un cierto consenso en el sentido de que la regulación del sector, creada para evitar que el país reciba ensayos que son indeseables en los países ricos o que están fuera de estándares éticos, podría ser menos burocratizada. Todas las instituciones que se disponen a coordinar o participar en estudios clínicos que involucran a seres humanos deben recurrir a sus comités de ética, que analizan el protocolo y evalúan si las normas están siendo respetadas. En casos específicos, tales como estudios con participación extranjera, poblaciones indígenas y reproducción humana, el estudio debe ser evaluado, al cabo de un análisis del comité de la institución, por parte de la Comisión Nacional de Ética en Investigación (Conep), que da un dictamen final.

La necesidad de aprobación del protocolo de investigación por parte de órganos gubernamentales, la Conep y la Anvisa, es apuntada como una fuente de lentitud. “Sucede que el Conep evalúa aspectos éticos, en tanto que Anvisa suministra  una aprobación sanitaria y evalúa aspectos de seguridad y metodología de la investigación”, dice Patrícia  Ferrari Andreotti, coordinadora de investigación, ensayos clínicos y medicamentos nuevos de Anvisa.

De acuerdo con  Paulo Hoff, la duplicidad le quita competitividad a Brasil en la participación en ensayos clínicos. “Países que siguen normas éticas con rigor, como Canadá y Estados Unidos, son mucho más rápidos en la aprobación de las investigaciones”, dice. Según él, lo ideal sería que el Conep avalase la decisión de los comités de ética, sobre todo cuando éstos pertenecen a hospitales de enseñanza pública e instituciones de reputación consagrada. “No tiene sentido que el Conep gaste dos meses para reevaluar lo que los comités de ética del Instituto Nacional de Investigaciones contra el Cáncer (Inca) o de nuestro instituto ya han evaluado”, dice. “Esta tardanza para aprobar las investigaciones, que llega a un año en Brasil, solamente encuentra similar en China. Incluso en los vecinos de América Latina la aprobación es más rápida”. Hoff hace una salvedad: la aprobación de las investigaciones no significa soslayar preceptos éticos. “En el caso de Anvisa, ésta podría ser más rápida a la hora autorizar las investigaciones y extenderse más a la hora de evaluar si el medicamento podrá ser comercializado. No es porque la molécula fue desarrollada en el exterior que merece un análisis más meticuloso. Los criterios científicos deben prevalecer siempre”, afirma. Patrícia Ferrari, de Anvisa, dice que el órgano ha logrado reducir plazos. “Cuando se trata de un estudio multicéntrico internacional, en que el centro tiene prisa porque debe ir al ritmo del cronograma de otros países, contamos ahora con el trámite especial, más rápido”, afirmó.

Aun con  dificultades, dice Maria Cecília Lorenzi, de EuroTrials, las ventajas competitivas de Brasil son fuertes. “Brasil posee una gran ventaja en el reclutamiento de enfermos en las áreas terapéuticas de oncología, del sistema nervioso central, de enfermedades cardiovasculares y de diabetes. Debido al gran potencial de inclusión de pacientes y al ambiente de excelencia para la realización de investigaciones clínicas, se espera que Brasil reciba gran parte de los ensayos clínicos realizados fuera de Estados Unidos”, afirma.

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