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Medicina

El veneno del remedio

Efectos nocivos limitan potenciales usos terapéuticos de la curcumina

WWW.SXC.HULa cúrcuma: el extracto del azafrán de la India, usado como condimento, es rico en curcuminaWWW.SXC.HU

La curcumina, una sustancia hallada en el polvo amarillo-anaranjado extraído de la raíz de la cúrcuma o azafrán de la India (Curcuma longa), aparentemente puede ayudar a combatir varios tipos de cáncer, el mal de Parkinson y el de Alzheimer, y hasta retrasar el envejecimiento. Usada hace cuatro milenios por algunas culturas orientales, recién en los últimos años la empezó a investigar la ciencia occidental, con resultados sorprendentes en algunos casos y alarmantes en otros. Estudios realizados en la Universidad de São Paulo de la localidad de Ribeirão Preto (USP-RP), interior del estado, indican que en dosis bajas, la curcumina previene daños en el material genético de las células, provocados por compuestos tóxicos. Sin embargo, en tenores elevados, la curcumina puede incluso matarlas.

Recientemente, la curcumina ha sido tratada como panacea por los medios de comunicación ávidos por dar consejos de salud. Es un colorante muy usado en la industria alimenticia, y está presente en los más diversos productos, desde galletas hasta helados, de sopas a margarinas. También es la base de condimentos como el curry. Por cierto, en la India, siguiendo la alimentación típica del país, las personas llegan a consumir al alrededor de dos gramos de curcumina por día. En los países occidentales, donde su cantidad en los alimentos es mucho menor, se la transformado en un suplemento alimentario, a la espera de que pueda mejorar la calidad de vida y prevenir enfermedades.

Pero algunos investigadores advierten: vale la pena tener en cuenta un viejo dicho según el cual la diferencia entre el remedio y el veneno está en la dosis, una adaptación de lo que habría escrito en el siglo XVI el médico, botánico y alquimista suizo Paracelso. Es básicamente eso lo que sugieren las investigaciones realizadas por el grupo de Lusânia Maria Greggi Antunes, investigadora de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la USP de Ribeirão Preto. “Fue muy divulgado al final del año pasado, incluso en programas de televisión, que la curcumina tendría un efecto protector contra el cáncer, y  lo único que se dijo fue que cuanto mayor el consumo, mayor la protección”, afirma Lusânia. “Pero nosotros sabemos, por los datos disponibles, que no es precisamente así”. Investigadores de la Universidad de Sevilla también advirtieron sobre el riesgo-beneficio de la curcumina como agente terapéutico.

El interés inicial del grupo de Ribeirão era estudiar el potencial antimutagénico de la  curcumina, es decir, su capacidad para mitigar daños y alteraciones en el material genético (ADN) de las células. “Iniciamos nuestros estudios intentando observar la reducción de daños en la estructura de los cromosomas y después en la secuencia del propio ADN”, comenta la investigadora. Las pruebas se realizaron tanto con células (in vitro) como en animales (in vivo) para verificar si la curcumina, con actividad antioxidante ya demostrada, también evitaría mutaciones en el material genético celular.

Estas investigaciones empezaron hace más de 10 años y actualmente forman un cuerpo que justifica el alerta. En las primeras pruebas, el grupo de Lusânia usó un cultivo de células de ovario de hámster chino, escogidas debido a sus cromosomas grandes. Luego de tratar a las células con el quimioterapéutico bleomicina, de conocido poder mutagénico y empleado contra la leucemia, y con radiación, también capaz de inducir daños en el material genético, los investigadores aplicaron en tres grupos de células concentraciones diferentes de curcumina. Se esperaba que la sustancia encontrada en la cúrcuma redujera las alteraciones en los cromosomas. Pero entonces llegó la sorpresa. Las dosis menores (2,5 y  5 microgramos de curcumina por mililitro) produjeron un efecto antimutagénico, mientras que las dosis más altas, 10 microgramos por mililitro, provocaron la reacción contraria: más mutaciones que las observadas en las células no tratadas con curcumina. Ante tales resultados, se arribó a la concusión de que no siempre la curcumina produce un efecto benéfico. Una cantidad demasiado grande puede tener un efecto opuesto al de concentraciones menores. Es el remedio transformándose en veneno.

Neuroprotección
Más recientemente, algunos trabajos empezaron a sugerir que la curcumina, además de sus propiedades antioxidantes –reduce la formación de radicales libres perjudiciales para las células–, también podría presentar un efecto neuroprotector, lo que la convertiría en potencial aspirante en el combate contra enfermedades neurológicas hoy incurables, como el Parkinson y el Alzheimer. El farmacéutico Leonardo Mendonça, del grupo de Lusânia, también puso esta afirmación a prueba en 2009, con un estudio in vitro con células de ratón denominadas PC12, originarias de la glándula adrenal y precursoras de neuronas.

Para inducir daños en las células, los investigadores usaron cisplatina, un quimioterapéutico agresivo, en diferentes concentraciones. Al igual que en los estudios con las células de ovario, usaron dosis variadas de la curcumina para evaluar un posible efecto protector. Los resultados fueron básicamente los mismos: en concentraciones menores, la curcumina ayudó a proteger las células de la acción deletérea de la  quimioterapia. Pero en dosis más altas, el efecto se invirtió y los daños fueron aún mayores que los observados entre las células tratadas con cisplatina, pero no con curcumina.

A esa altura, estaba  más claro que el efecto de la  curcumina no siempre era protector. Pero, ¿por qué? Aparentemente, luego de una determinada dosis, la sustancia pasaba a contribuir en la formación de radicales libres, en vez de impedirla. Sin embargo, el mecanismo molecular exacto ligado a ese efecto está todavía lejos de haberse esclarecido. Y lo más intrigante es que los experimentos del equipo de Lusiânia con ratones no han permitido verificar las mismas propiedades nocivas vistas en los estudios con células en cultivo.

LUCIEN MONFILS/WIKIMEDIA COMMONSEn flor: el azafrán de la India, procedente del sur de AsiaLUCIEN MONFILS/WIKIMEDIA COMMONS

Parecen ser dos las razones para el hecho de que los estudios in vivo no muestren los mismos efectos dañinos que las pruebas in vitro. La primera es que la llamada biodisponibilidad de la curcumina, la capacidad del organismo de absorber, es bastante baja. Eso significa que las dosis administradas por el grupo de Lusânia a los animales pueden haber sido demasiado bajas como para provocar algún efecto deletéreo. La segunda razón es que en el organismo la curcumina es metabolizada en el intestino, antes incluso de entrar en el torrente sanguíneo, y luego nuevamente en el hígado, lo que terminaría por protegerlo de una eventual dosis excesiva de esa sustancia.

Ante esas dudas, el equipo vuelve al laboratorio en 2010 con el objetivo de crear un modelo in vitro que se acerca más a lo que se ve in vivo. “Estamos empezando el estudio con células que logran hacer esa metabolización y que permitirían comparar mejor los resultados [los in vitro con los in vivo]”, explica Lusânia. De tener éxito ese esfuerzo, sería posible empezar a especular sobre cuál sería la dosificación máxima segura para la ingestión oral de los seres humanos. Hoy en día, los estudios solamente logran demostrar que, pasada una determinada cantidad, la curcumina hace mal. Pero como casi todas pruebas se hicieron in vitro, no permiten calcular cuál dosificación resulta amenazadora para un organismo. Sucede que la ingestión de algunos gramos de curcumina resulta en concentraciones muy bajas en la sangre, medidas en nanogramos, mucho menos que la cantidad a las que se somete a las células en laboratorio. El grupo también pretende investigar qué genes son activados y desactivados por la curcumina dentro de las células, en un intento de dilucidar el mecanismo molecular subyacente efectos tan diversos.

Si bien es cierto que por un lado la cuestión de la dosificación y la toxicidad preocupan, por otro, algunos estudios, incluso realizados por brasileños, muestran resultados animadores del uso de la curcumina contra ciertos tipos de cáncer.

El grupo del urológo Miguel Srougi, de la Facultad de Medicina de la USP, ha trabajado con la perspectiva de usar la curcumina contra los tumores de próstata y de vejiga. En los cultivos de células en laboratorio, observaron un efecto impresionante: la curcumina llevó las células de los tumores al suicidio. Activó la apoptosis, la muerte celular autoinducida. El resultado es particularmente sorprendente si se tiene en cuenta el hecho de que los tumores en general son formados por células que sufrieron mutaciones y se rehúsan a morir, multiplicándose furiosamente.

Acción localizada
En el estudio del cáncer de vejiga, el equipo de São Paulo fue  más lejos: realizó una serie de experimentos in vivo con ratones comunes. Las pruebas mostraron un efecto localizado contra las células cancerosas, sin daños colaterales en los animales. “Está en los planes en el futuro cercano que hagamos ensayo clínicos con curcumina contra el cáncer de vejiga, posiblemente para su uso como segunda línea de tratamiento”, explica Kátia Leite, investigadora del grupo de Srougi.

La ventaja en el caso de los tumores de vejiga es la facilidad de aplicación directa de la  curcumina. Es posible inyectarla directamente en la vejiga por la uretra, y así las concentraciones que llevan al tumor son suficientes para afectarlo. Cuando la administración se hace por vía oral, esto se vuelve más difícil, en razón de la escasa capacidad de absorción del organismo. Esta constatación ayuda a explicar por qué muchos investigadores  dicen que las personas no deberían animarse mucho a incluir la curcumina en la dieta por sus potenciales efectos medicinales.

Pero una vez más, ni siquiera como medicamento, con uso específico y dosificación controlada, la curcumina es la solución de todos los males. Un estudio llevado a cabo por el norteamericano Mark Miller, de la Universidad Wake Forest, y presentado en noviembre de 2009 en el marco de un congreso realizado en la ciudad de Ouro Preto, interior de Minas Gerais, demostró que en pruebas contra el cáncer de pulmón realizadas con ratones comunes transgénicos, la curcumina agravó el problema en lugar de combatirlo.

El desafío ahora es descifrar precisamente de qué manera actúa en el organismo la curcumina, para comprender cómo puede hacer bien en algunos casos y en otros mal. “Estamos todavía muy lejos de entender los mecanismos exactos de acción de la  curcumina”, explica Kátia. “Por eso mismo necesitamos hacer más investigaciones.”

El proyecto
Neurotoxicidad inducida por el quimioterapéutico cisplatina: posibles efectos citoprotectores de los antioxidantes de la  dieta curcumina y coenzima Q10 (nº 2008/53947-7); Modalidad Auxilio Regular a Proyecto de Investigación; Coordinadora Lusânia Maria Greggi Antunes – USP-RP; Inversión R$ 117.914,06

Artículos científicos
MENDONÇA, L.M. et al. Evaluation of the cytotoxicity and genotoxicity of curcumin in PC12 cells. Mutation Research. v. 675, p. 29-34. 2009.
LEITE, K.R.M. et al. Effects of curcumin in an orthotopic murine bladder tumor model. International Brazilian Journal of Urology. v. 35, p. 599-607. Sep./ Oct. 2009.

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