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Neurofisiología

Un efecto inesperado

Los corticoides activan mecanismos inflamatorios en algunas regiones del cerebro

art4395img2NANA LAHOZUna fracción del 1% de la población mundial, que convive con los terribles dolores que provoca la artritis reumatoidea, una inflamación crónica que provoca la degeneración de las articulaciones, conoce muy bien la importancia de los corticoides para mejorar su calidad de vida. Pero no sólo estas personas: millones de pacientes con alergias respiratorias, enfermedades de la piel, víctimas de tumores cerebrales y pacientes con otras diversas condiciones, en que la respuesta inflamatoria del cuerpo se vuelve exagerada, se han visto beneficiados durante las últimas décadas con la potente acción antiinflamatoria de estos compuestos, que son generalmente, derivados sintéticos de la cortisona, el principal corticoide secretado por las glándulas adrenales humanas.

No obstante, los corticoides, identificados al comienzo del siglo pasado por Edward Calvin Kendall y Philip Showalter Hench, un descubrimiento que les proporcionó el Nobel de Medicina en 1950, no siempre funcionan en la dirección deseada, al menos en lo que se refiere a las hormonas sintéticas. En algunas regiones del cerebro, éstas pueden provocar exactamente el efecto opuesto al esperado y aumentar la inflamación, según se desprende de un estudio de los investigadores Carolina Demarchi Munhoz y Cristoforo Scavone, de la Universidad de São Paulo (USP), y Robert Sapolsky, de la Universidad de Stanford, Estados Unidos, publicado en el Journal of Nuroscience a finales de 2010.

Mediante la inyección intravenosa de fragmentos de bacterias, el grupo de investigadores indujo respuestas inflamatorias en ratones de laboratorio, para evaluar el poder de los corticoides en la modulación de las reacciones bioquímicas provocadas por inflamaciones en el cerebro, tal como sucede en el caso de tumores o también durante un accidente cerebrovascular (ACV). La respuesta natural del organismo contra una inflamación es, como se sabe, secretar corticoides, y la adrenal de los ratones produce corticosterona, una hormona similar a la cortisona humana.

Antes de provocar la inflamación, Carolina extirpó las glándulas adrenales de los ratones (adrenalectomía) e implantó bajo su piel, cápsulas de corticosterona que liberarían la sustancia lentamente. De esta manera, controlando las dosis, ella podría investigar si la acción antiinflamatoria variaba según los diferentes niveles de corticoide en sangre de los animales, separados en tres grupos, cada uno con una dosis diferente de la hormona. El primero recibió un nivel bajo de corticosterona, equivalente a la producida naturalmente por los roedores; el segundo, una dosis intermedia, similar a la presente en el organismo en los casos de estrés leve, tales como el susto provocado por el cierre inesperado de una puerta; y el último, una cantidad elevada, correspondiente a niveles moderados de estrés, como por ejemplo, el suscitado por la preocupación por no poder pagar las cuentas a fin de mes. Un cuarto grupo, en el que se mantuvieron las adrenales, fue utilizado como control.

La relación entre el nivel de corticoides en sangre y el grado de estrés, resulta importante porque esa reacción adaptativa del organismo a las situaciones nuevas o amenazantes, también hace que las adrenales liberen corticoides. Y el grupo de investigadores ya había demostrado en años anteriores que el estrés crónico e imprevisible puede ocasionar inflamación cerebral (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 129). Lo importante era entonces descubrir si el efecto era originado por los corticoides y de qué manera eso sucedía.

Mediante técnicas de inmunología y biología molecular, evaluaron qué originaban los diferentes índices de corticoides en dos regiones del cerebro de los ratones: el hipocampo, que atañe a la memoria, el aprendizaje y, en situaciones patológicas, al desarrollo de la epilepsia; y la corteza frontal, asociado con los procesos cognitivos superiores, tales como la toma de decisiones. Y observaron un complejo patrón de respuestas de los genes analizados.

Dependiendo de la dosis, algunos genes presentaron el mismo patrón de funcionamiento en ambas regiones por ejemplo, fueron activados o desactivados indistintamente -, mientras que otros funcionaron distinto: se encontraban activos en una y latentes en la otra. Estas alteraciones derivan del control de la actividad del factor nuclear kappaB (NF-kappaB), una molécula de comunicación intracelular clave en el proceso bioquímico que regula la respuesta inflamatoria.

Hasta entonces se pensaba que el NF-kappaB siempre quedaba bloqueado por los corticoides que, de ese modo, cumplirían con el efecto antiinflamatorio. En el caso de la dosis mayor, los corticoides disminuyeron la actividad del NF-kappaB y redujeron la inflamación en el hipocampo. Sin embargo, en los niveles bajo  y medio, aumentaron su actividad y, por la tanto, la señalización que dispara la inflamación. En la corteza frontal la reacción fue diferente: la dosis alta de corticosterona resultó antiinflamatoria, mientras que la intermedia agravó la inflamación.

Pese a tratarse de resultados experimentales, éstospueden tener implicaciones clínicas, especialmente, para la neurología y la psiquiatría, que lidian con las inflamaciones cerebrales y sus consecuencias.

En opinión de Carolina, las dosis utilizadas en los test con ratones son similares a las empleadas en estudios con humanos. Empero, ella propone que los datos se analicen con prudencia: Demostramos que el efecto de los corticoides, aun en dosis adecuadas, no es solamente antiinflamatorio, subraya, pero el trabajo se hizo con ratones, y utilizando el corticoide natural de ellos.

Esto puede ser determinante. Los corticoides que produce el organismo funcionan de manera distinta que los sintéticos, utilizados como medicamentos. Una de las diferencias es que sólo un 10% de la cantidad de corticoides secretados por las glándulas adrenales se encuentran libre en la sangre y preparados para actuar, tanto en los tejidos periféricos como en el sistema nervioso central. Para el caso de los sintéticos, estos están totalmente disponibles para actuar en los tejidos periféricos, aunque son, en buena medida, filtrados al llegar a la circulación cerebral, una barrera especial (hematoencefálica) tapiza los vasos sanguíneos del cerebro y controla el paso de varios compuestos.

Por ese motivo, cuando se necesita tratar inflamaciones cerebrales, los médicos aumentan la dosis del medicamento, en la expectativa de que una mayor proporción atraviese la barrera hematoencefálica, que funciona como un piloto de lluvia semipermeable: cuando la lluvia es tenue, evita el paso del agua y que la persona se moje, pero si llueve torrencialmente, una parte atraviesa los poros del tejido.

A causa de este mecanismo, el nivel de corticoides sintéticos en la sangre periférica puede ser sustancialmente diferente del que llega al cerebro. De esta manera, lo que los médicos calculan como dosis alta tal vez sea, de hecho, elevada en la periferia, pero intermedia en el tejido cerebral. Como las dosis intermedias  fueron las que aumentaron la reacción inflamatoria en el hipocampo y en la corteza frontal, los resultados sirven como un llamado de atención con respecto al uso médico de estos compuestos cuando el objetivo es el sistema nervioso central. Pero todavía hay que hacer experimentos, y Carolina y Scavone pretenden iniciarlos pronto, para determinar si los corticoides sintéticos actúan en el cerebro del mismo modo en que lo hacen los naturales. Estos datos sirven como alerta para remarcar que existen variables que todavía no han sido comprendidas sobre el funcionamiento de los corticoides, dice Scavone.

PATRICK LANDMANN / SCIENCE PHOTO LIBRARY / SPL DC / LATINSTOCKAfectadas en el trastorno bipolar: las neuronas, en verde, y las neuroglías, en azulPATRICK LANDMANN / SCIENCE PHOTO LIBRARY / SPL DC / LATINSTOCK

Trastornos del humor
Recientemente, Scavone comenzó un trabajo conjunto con el equipo de Beny Lafer, del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la USP, con el objetivo de identificar la posible influencia de los procesos inflamatorios en el desarrollo de las alteraciones psiquiátricas. En particular, Lafer está interesado en comprobar si las alteraciones bioquímicas asociadas con la inflamación pueden afectar el equilibrio de las células e inducirlas a morir en las personas con trastorno bipolar, una afección reconocida por la alternancia entre episodios de depresión y de manía (euforia).

Ese trastorno mental, descrito hace casi 2 mil años por Areteo de Capadocia, y anteriormente denominado psicosis maníaco-depresiva, afecta en su forma más grave (tipo 1) a alrededor del 1% de la población y se está tratando en forma relativamente eficiente durante las últimas décadas. Pero su origen biológico sigue siendo incierto. Estudios internacionales realizados en los años 1990 identificaron una disminución considerable en el número de células (neuronas y células gliales o neuroglías), así como una reducción en los mecanismos de protección celular en el cerebro de las personas con trastorno bipolar. Esta disminución celular, asociada con la inflamación, que se acentúa durante las crisis maníacas y depresivas, afecta al a la corteza frontal y, posiblemente, al hipocampo, dos de las regiones estudiadas por Carolina y Scavone. La pérdida o disfunción de neuronas en la corteza frontal quizá explique en parte, la dificultad de los pacientes para controlar los impulsos en los episodios maníacos.

En un trabajo de revisión publicado este año en la revista Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, ella y Scavone proponen un modelo que intenta explicar de qué manera los mecanismos inflamatorios pueden alterar una vía de señalización intracelular activada por la Wnt, una proteína que regula la proliferación, la migración y la especialización de las células. Todos estos procesos aparentan estar involucrados en mayor o menor grado en los trastornos del humor, tales como el bipolar y la depresión. Una evidencia certera de que en esas alteraciones psiquiátricas algo falla en la cadena de reacciones químicas disparadas por esa proteína, lo constituye el hecho de que dos de los medicamentos más utilizados para tratar el trastorno bipolar el litio y el valproato – actúan sobre esta vía de comunicación intracelular, restableciendo ese canal de transmisión de informaciones y, eventualmente, evitando la muerte de las neuronas. Los descubrimientos al respecto de los mecanismos de actuación de los estabilizadores del humor desviaron el enfoque de las investigaciones sobre los receptores en las membranas celulares y de los neurotransmisores que se conectan con estos receptores hacia lo que ocurre en el universo intracelular, explica Beny Lafer.

Esta nueva forma de comprensión de los problemas psiquiátricos hizo confluir al equipo de Scavone y al de Lafer y quizá genere nuevos tratamientos. Entre las moléculas que en un futuro pueden transformarse en un buen objetivo terapéutico para el trastorno bipolar, Lafer destaca el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF). Entre su variedad de funciones, esta molécula regula la supervivencia y la ramificación de las neuronas, funciones éstas que comprenden la señalización por parte de la Wnt y de alguna forma se encuentran desreguladas durante la depresión y la manía.

Incluso parece haber un nexo molecular entre los trastornos del humor, la acción de los corticoides y la influencia del estrés, aunque todavía no ha sido definido. Los investigadores sospechan que ese nexo sea el NF-kappaB, involucrado tanto en la respuesta cerebral a los corticoides como en la señalización de la Wnt, alterada, en el trastorno bipolar.

En busca de una respuesta a estas cuestiones y, de ser posible, nuevos métodos de tratamiento , Lafer y su alumna de doctorado Li Wen Hu, en colaboración con Eliza Kawamoto, investigan las alteraciones que ocurren en la vía de la Wnt. Intentan comparar el nivel de proteínas de esa cadena bioquímica hallada en la sangre de las personas con trastorno bipolar que toman medicación (litio) desde el comienzo de la investigación, con el de personas afectadas que no utilizan litio y con el de individuos sanos. Hasta ahora han logrado reunir muestras de 20 integrantes del primer grupo, 17 del segundo y 36 del tercero. Aún no sabemos si la disfunción en los procesos inflamatorios se debe o es consecuencia de los episodios de la enfermedad, que mejoran con la utilización de estabilizadores del humor, afirma Lafer.

La sospecha de que los corticoides agravan la inflamación cerebral proviene de la observación clínica. Los pacientes bipolares que toman corticoides para contrarrestar inflamaciones evidencian un empeoramiento de su cuadro psiquiátrico. Incluso, se está empezando a ensayar el uso de medicamentos con acción contraria a la de los corticoides en el tratamiento de la depresión. Aunque el litio exhibe un mecanismo de acción diferente que el de los corticoides, los investigadores no descartan que pueda actuar sobre algunos objetivos intracelulares en común. Pero es difícil saberlo. Se trata de una compleja cascada bioquímica delicadamente regulada por el organismo como respuesta al estrés y a los procesos inflamatorios, comenta Scavone. Una interferencia en ese sistema puede desencadenar consecuencias todavía desconocidas.

Los Proyectos
1.
El estrés y la señalización intracelular en la inflamación desencadenada por el lps en el sistema nervioso central: participación de los glucocorticoides y de la vía glutamato en la modulación del factor de transcripción nf-kb (nº 2002/02298-2); Modalidad Apoyo regular a proyecto de investigación; Coordinador Cristoforo Scavone ICB/USP; Inversión R$ 191.086,25 (FAPESP)
2. Participación de las map quinasas (MAPK), proteínas de shock térmico, y de la vía de apoptosis, en los efectos adversos de los glucocorticoides en el sistema nervioso central (nº 2004/11041-0); Modalidad Apoyo regular a proyecto de investigación; Coordinador Cristoforo Scavone ICB/USP; Inversión R$ 229.197,46 (FAPESP)
3. Evaluación del compromiso de la vía de señalización Wnt en la fisiopatología del trastorno afectivo bipolar (nº 2008/08191-1); Modalidad Apoyo regular a proyecto de investigación; Coordinador Beny Lafer FM/USP; Inversión R$ 57.564,57 (FAPESP)

Artículos Científicos
MUNHOZ, C. D. et al. Glucocorticoids exacerbate lipopolysaccharide-induced signaling in the frontal cortex and hippocampus in a dose-dependent manner. The Journal of Neuroscience v. 30(41), p. 13.690-8. 13 oct. 2010.
HU, L.W. et al. The role of Wnt signaling and its interaction with diverse mechanisms of cellular apoptosis in the pathophysiology of bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. v. 35(1), p. 11-17. 15 ene. 2011.

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