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El mapa de las hepatitis

Identifican en un estudio cuántos son y dónde se encuentran los portadores de las diferentes formas de la enfermedad en Brasil

TRATAMiENTO DIGITAL en FOTOS por EDUARDO CESARFinalmente, Brasil está conociendo las dimensiones de un grave  problema de salud a la que los expertos han denominado como enfermedad silenciosa: las hepatitis virales, afecciones que presentan idénticos síntomas clínicos, aunque son causadas por distintos tipos de virus que se alojan en el hígado y provocan una inflamación que lo daña. El jueves 28 de julio, Día Mundial de la Hepatitis, el Ministerio de Salud dio a conocer los resultados del mayor estudio nacional ya realizado sobre estas enfermedades. Durante siete años, un batallón con casi mil investigadores dirigidos por la hepatóloga Leila Beltrão Pereira y por el epidemiólogo Ricardo Ximenes, ambos de la Universidad de Pernambuco (UPE), y por la bioquímica Regina Moreira, del Instituto Adolfo Lutz, de São Paulo, entrevistó y extrajo muestras de sangre de 26.102 personas de todas las capitales brasileñas y del Distrito Federal.

El escenario revelado por ese trabajo adquiere contornos más definidos con los recientes hallazgos de otros equipos brasileños. En lugar de relevar el índice de personas infectadas entre la población, el grupo del médico y bioquímico João Renato Rebello Pinho, de la Universidad de São Paulo (USP), estudió las comunidades dispersas por el país en las cuales se sabe que el índice de infección es elevado, con el objeto de mapear las variedades del virus en circulación. Otro trabajo, del cual participaron investigadores de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), proyectó la evolución de los índices de hepatitis para el final de esta década. Analizados en conjunto, estos resultados pueden orientar con mayor precisión el combate contra las hepatitis.

Las conclusiones preliminares del relevamiento poblacional, la Encuesta nacional de incidencia de las hepatitis virales, revelan una mejora en cuanto al cuadro reportado anteriormente por la Organización Mundial de la Salud (OMS). La agencia internacional clasificaba a Brasil con alta incidencia de casos de hepatitis A; baja de hepatitis B, con excepción de la región norte, en donde sería elevada; e intermedia de hepatitis C. Según el estudio solicitado por el ministerio, la incidencia de las tres formas más comunes de hepatitis oscila entre moderada — en el caso del tipo A en las regiones norte, nordeste y centro-oeste — a baja, tal como ocurre con los tipos B y C, menos frecuentes pero más agresivas. “Ese trabajo modifica el mapa de las hepatitis en Brasil”, afirma Leila, coordinadora de la investigación. “La concentración de casos solamente es alta en la Amazonia, como así también en algunas regiones como la del río Javari [en la zona limítrofe con Perú]”, expresa.

016-021_Hepatite_187-1El análisis de sangre de 6.468 niños y adolescentes reveló que, en promedio, un 39,5% presentaba anticuerpos contra el virus de la hepatitis A, el más frecuente a nivel mundial, que anualmente afecta a 1,4 millones de personas. La detección de ese anticuerpo señala que ellos ya tuvieron contacto con el agente etiológico de la enfermedad, aunque no significa que estuvieran enfermos al momento de la investigación. El virus de la hepatitis A, que se transmite mediante el consumo de agua y alimentos contaminados, no provoca daños graves en el organismo de niños y adolescentes. Alrededor de la mitad de los infectados no llega a presentar síntomas. En la otra mitad, luego de 15 a 45 días de incubación, el virus puede provocar fiebre, malestar general, dolor abdominal, piel y ojos amarillentos (ictericia) y orina obscura, del color de la Coca Cola, como consecuencia de una inflamación pasajera del hígado. El virus casi siempre se elimina del cuerpo sin necesidad de un tratamiento específico aparte del reposo, aunque existen casos raros, generalmente entre adultos, donde la infección evoluciona de manera agresiva y ocasiona la muerte en pocas semanas (ver el cuadro). Pasada la fase aguda de la infección, la persona queda inmunizada contra el virus.

“Hace veinte años, el porcentaje de niños y adolescentes infectados por el virus de la hepatitis A era de un 90%”, comenta el hepatólogo Flair José Carrilho, profesor titular de gastroenterología en la Facultad de Medicina de la USP y responsable por parte del estudio realizado en el estado de São Paulo.

Uno de los motivos de la reducción de este índice, en opinión del gobierno, se debe a la mejora de las condiciones sanitarias básicas. El número de domicilios con agua potable aumentó de un 78%  a un 83% durante la última década y el de residencias con acceso a la red alcantarillado, del 47% al 55%, según surge de la comparación entre los censos de 2000 y 2010 realizados por el Instituto Brasileño de Geografía y Estadística (IBGE).

Como cabe imaginarse, la distribución de los casos de hepatitis A no es homogénea. La frecuencia aumenta desde el sur hacia el norte del país — va desde un 31% en las capitales sureñas hasta un 58% en las de la región norte —, donde las redes de agua potable y alcantarillado son menores. “Estos números revelan la influencia del acceso al saneamiento, que es menor en estas capitales, lo que favorece la circulación de los virus”, sostiene Dirceu Greco, director del Departamento de Enfermedades de Transmisión Sexual, Sida y Hepatitis Víricas del Ministerio de Salud. Actualmente, los técnicos del ministerio, junto con especialistas de diversas regiones, evalúan los costos y beneficios de incluir en el Programa Nacional de Inmunización la vacuna contra la hepatitis A, actualmente distribuida solamente en las zonas de alto riesgo. “Como consecuencia de la reducción de la incidencia de esos casos de hepatitis entre niños y adolescentes, surge el riesgo de que la gente se infecte más tarde en la vida, cuando aumenta la probabilidad de complicaciones”, opina Greco.

016-021_Hepatite_187-4El cuadro se vuelve más complejo cuando se analizan los datos de las hepatitis B y C. Los investigadores detectaron en muestras de sangre de 19.634 personas de entre 10 y 69 años de edad, la presencia de tres proteínas indicadoras de infección por la cepa B y una por la C. Comprobaron que un 7,4% ya había sido contaminado por el virus B, aunque sólo un 0,4% presentaba hepatitis en el momento del estudio, y que un 1,4% había contraído el virus C.

A primera vista, estos números resultan más alentadores que los de la OMS, aunque la reducción en los índices de hepatitis puede que aún no sea significativa. Los documentos de la OMS se basaban en datos antiguos, provistos por estudios en menor escala — generalmente, en dadores de sangre —, y en áreas restringidas. “El resultado del relevamiento nacional no constituye una sorpresa para los médicos”, afirma Fernando Gonçales Junior, de la Unicamp. “Los test realizados en los bancos de sangre ya registraban índices de infección activa de un 0,5% para la hepatitis B y 1,4% para la hepatitis C”, comenta.

En el marco de un trabajo realizado en colaboración con investigadores extranjeros y con el gastroenterólogo Henrique Coelho, de la UFRJ, Gonçales recabó información de 150 artículos científicos latinoamericanos sobre la hepatitis y datos provistos por el sistema de salud de cuatro países (Argentina, Brasil, México y Puerto Rico) para alimentar un modelo matemático capaz de proyectar la evolución de la hepatitis C durante los próximos años. La tendencia, descrita en un artículo en la revista Liver Internacional, en su edición del mes de julio, indica que la cantidad total de casos aumentará, aunque la proporción se mantendría estable (alrededor de un 1,5% en el caso de Brasil) en 2021.

La limitación del estudio nacional, en opinión de los expertos, consiste en haber sido realizada solamente con las poblaciones de las capitales y del Distrito Federal, aunque la muestra sea grande y representativa de un cuarto de la población brasileña. “El estudio resulta de gran valía para construir un mapa de esas enfermedades a nivel nacional, pero no podemos olvidarnos que las enfermedades comportan factores socioeconómicos y ambientales determinantes, en particular la hepatitis A”, afirma la médica sanitarista Rosangela Gaze, del Laboratorio de Historia, Salud y sociedad de la Facultad de Medicina de la UFRJ. “La frecuencia de esta clase de hepatitis puede variar bastante, incluso en las capitales”, dice la investigadora.

De extrapolarse estos índices a toda la población, se estima que existirían 3,5 millones de brasileños con las formas más graves de la hepatitis — alrededor de 800 mil con hepatitis B y 2,7 millones con hepatitis C —, unas seis veces el número estimado de portadores del virus del Sida. “Se trata de una cantidad enorme”, reconoce Greco, del ministerio. En conjunto, la gente con esas dos formas de hepatitis, que aumentan el riesgo de desarrollar cirrosis y cáncer de hígado en el transcurso de su vida, ocuparían una ciudad del tamaño de Salvador, en Bahía, la tercera más populosa del país. “Estos datos generarán una importante discusión acerca del financiamiento de la terapia de las hepatitis, que resulta bastante costosa”, afirma Carrilho. “El Sistema Único de Salud no tiene forma de sustentar todo”, expresa.

Afortunadamente, no todos los infectados necesitan tratamiento. Según estudios internacionales que relevaron la evolución natural de las hepatitis, un 90% de las personas que contraen el la cepa B del virus sufre una inflamación aguda, que dura pocas semanas, y logra controlar la proliferación del virus sin desarrollar hepatitis crónica. De cualquier modo, la cantidad de gente que necesitaría medicación resulta elevada: alrededor de 160 mil. Entre los portadores de la cepa C, cuyo tratamiento resulta menos eficaz, el número es casi 10 veces mayor, ya que tan sólo en un 20% de los casos la infección no se torna crónica.

Sin embargo, solamente una pequeña porción descubre la enfermedad y acude al servicio público de salud, generalmente cuando el problema ya cursa un estadio avanzado y los síntomas clínicos son evidentes. “Esos casos generalmente son de mayor gravedad, con menor posibilidad de cura”, dice Carrilho. Durante la última década, el ministerio contabilizó 104 mil casos de hepatitis B y 70 mil de hepatitis C (ver el cuadro). Y en 2010 gastó entre 250 y 300 millones de reales para costear el tratamiento de 24 mil personas con alguna de esas dos formas de hepatitis.

016-021_Hepatite_187-2Una de las razones del subdiagnóstico reside en que la evolución de las hepatitis B y C es mucho más lenta. Pueden transcurrir entre 20 y 30 años, hasta que el hígado, un órgano esponjoso y suave al tacto, comience a enrigidecerse como consecuencia de la cirrosis, la cicatrización de lesiones causadas por el virus y por efecto del sistema inmunitario del organismo. En esa etapa, suelen aparecer várices en el abdomen y en el esófago, aflorando en la piel pequeñas venas similares a telarañas, aumentando el riesgo de sufrir hemorragias. “El profesor Luiz Caetano da Silva, uno de los pioneros de la hepatología en Brasil, solía decir que el hígado sufre callado”, recuerda Carrilho, quien fuera alumno suyo durante el doctorado.

El ministerio intenta aumentar la detección precoz mediante campañas para la realización de test. En agosto comenzaron a distribuirse en 17 hospitales públicos kits de diagnóstico rápido para las hepatitis B y C, que reducen el tiempo de espera del resultado, de dos semanas a media hora. Este año también comenzó a evaluarse en los cuatro mayores hemocentros del país (São Paulo, Río de Janeiro, Santa Catarina y Pernambuco), la versión brasileña de un test molecular para la identificación en la sangre del virus de la hepatitis C, y no sus anticuerpos, que permanecen en el organismo incluso después de la eliminación del virus. Ese examen, que fue desarrollado por el equipo de Antonio Gomes Pinto Ferreira y Marco Aurélio Krieger, de la Fundación Oswaldo cruz (Fiocruz), en colaboración con el Instituto de Tecnología de Paraná y la Empresa Brasileña de Hemoderivados y Biotecnología, es producido por el Instituto de Tecnología en Inmunobiológicos de la Fiocruz, el Bio-Manguinhos, y acortará de 70 a 10 días el período de diagnóstico.

El riesgo de contaminación por hepatitis C en transfusiones sanguíneas es bajo en el país, comenta Ester Sabino, jefe del departamento de biología molecular de la Fundación Pro Sangre/Hemocentro de São Paulo. Una de cada 200 mil bolsas de sangre se encuentra infectada por el virus. No obstante, Ester considera que la adopción del test molecular producirá el efecto observado en Estados Unidos, donde se utiliza desde el año 2000; un descenso en el índice de infección, de una bolsa por millón.

“Mediante el desarrollo de test con mayor sensibilidad y especificidad, las hepatitis se han tornado más visibles y son detectadas con mayor frecuencia”, dice Rosangela, quien durante su doctorado investigó la influencia de los cambios tecnológicos en el diagnóstico de las hepatitis durante los siglos XVIII y XIX mediante el estudio de las tesis académicas de la Facultad de Medicina de Río de Janeiro, actualmente integrada a la UFRJ. “Pero no se ha evolucionado de la misma manera en términos del tratamiento y prevención”, afirma.

Se utilizan cinco o seis medicamentos — aislados o combinados — para el tratamiento de las hepatitis más graves. Los médicos suelen recetar lamivudina, adefovir, tenofovir o entecavir contra la hepatitis B, que pueden o no ir asociados con un compuesto que imita a una molécula de acción antiviral producida naturalmente por el organismo, el interferón. En la mayoría de los casos, estos compuestos controlan de manera eficaz la reproducción del virus, aunque no lo eliminan del organismo. Sucede que el virus de la hepatitis B en algunos casos inserta un tramo de su material genético (ADN) entre los genes de la célula infectada y asume el control. De esa manera, logra mantenerse latente en algunas de ellas y años más tarde se activa, motivo por el cual muchos portadores del virus B vuelven a sufrir hepatitis luego de un trasplante de hígado.

Sin embargo, las terapias que funcionan contra la hepatitis B, no siempre sirven igualmente contra el tipo C, más agresivo y letal. Una de las estrategias adoptadas contra la hepatitis C es la asociación de interferón con el antiviral ribavrina. La combinación, que generalmente cura apenas un 40% de las infecciones por algunas de las variedades del virus C, en los próximos meses contará con el refuerzo de otros dos compuestos: el telaprevir y el boceprevir, ya aprobados para su comercialización por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, que elevaron hasta un 70% el índice de éxito en los test clínicos.

Detrás del éxito parcial de los tratamientos se encuentran las características genéticas de los virus de la hepatitis, que varían bastante. Desde la identificación del primer agente viral de la hepatitis  — el virus B — a cargo de Baruch Blumberg, en 1995, ya se ha descrito otros cinco tipos: A, C, D, E y G (vea el diagrama). Aunque las sutilezas no terminan allí. La sofisticación de los métodos de diagnóstico ha permitido diferenciar a los tipos en subtipos, los genotipos, descritos por números o letras mayúsculas. Y éstos en subtipos: los subgenotipos, representados por números o letras minúsculas.

016-021_Hepatite_187-3Desde hace seis años, el equipo de João Renato Rebello Pinho, del Laboratorio de Gastroenterología y Hepatología Tropical del Instituto de Medicina Tropical de la FMUSP, trabaja en la identificación de los genotipos y subgenotipos del virus en Brasil y otros países de América del Sur. El objetivo es conocer cuáles son las variedades en circulación por aquí y dónde se localizan. Los datos obtenidos hasta ahora, descritos en casi una docena de artículos científicos, refuerzan el conocimiento sobre las hepatitis en América del Sur y ayudarán a trazar la historia evolutiva de los virus B y C en el continente.

“No esperábamos encontrar una variedad tan grande”, afirma la microbióloga colombiana Mónica Viviana Alvarado-Mora, alumna de doctorado de Pinho. El grupo de Pinho, en colaboración con equipos de otras regiones de Brasil y también de Chile, Colombia y Venezuela, identificó por primera vez en Sudamérica una variedad del virus de la hepatitis B que se creía que era exclusiva de África. Se trata del virus B del subgenotipo E, hallado en Quibdó, una comunidad de afrodescendientes en la zona occidental de Colombia. Test moleculares que calculan el índice de acumulación de mutaciones en el material genético en el transcurso del tiempo, sugieren que esa variedad del virus fue introducida solamente una vez en esa región de Sudamérica, pero no se sabe cuándo.

Cruzando hacia Colombia, Mónica extrajo muestras de sangre en comunidades de cuatro regiones distintas y, por primera vez, identificó el índice de incidencia de las hepatitis y los genotipos de los virus B y C más frecuentes en el país. Entre los virus B, encontró dos de las cuatro variedades del genotipo F, más frecuente entre los amerindios, y una del G, según un artículo publicado este año en la revista Infection, Genetics and Evolution. También observó algo inesperado: la elevada incidencia del subgenotipo A2, típico de los europeos, en la capital, Bogotá. En tanto, del virus C, la variante más común fue la 1b, lo cual señala que en Colombia, la transmisión de esta variante de hepatitis se debe más a la transfusión de sangre infectada que al uso de drogas inyectables. “El índice de infección está descendiendo desde la adopción por parte de los bancos de sangre de los test de detección del virus C”, afirma.

El grupo incluso encontró evidencias de que la vacunación contra la hepatitis B resulta efectiva en Brasil. “La inmunización contra el virus B está reduciendo la incidencia del virus de la hepatitis Delta (la D), en su genotipo 3, hallado solamente en la Amazonia”, dice Mónica. A diferencia del resto de los virus, el D es defectuoso y solamente invade células infectadas por el virus B. “Estas informaciones revisten importancia para definir la mejor estrategia de tratamiento y para el desarrollo de test de diagnóstico más específicos”, afirma Pinho.

Lo más eficaz, sin embargo, consiste en preservarse al máximo del contagio. Una de las maneras consiste en evitar el contacto con sangre u otros fluidos corporales, utilizando preservativo en las relaciones sexuales y limpiando adecuadamente los objetos de uso cotidiano, tales como alicates y cubiertos. El virus de la hepatitis B, hasta 100 veces más infeccioso que el virus del Sida, se encuentra presente en la sangre, en el semen y en la saliva. La forma más frecuente de transmisión en Brasil proviene de las relaciones sexuales sin preservativo, aunque también puede ocurrir por compartir objetos de uso personal o mediante un simple beso.

Otra manera de evitar el contagio de hepatitis B es la vacunación. “Desde los años 1980 existe una vacuna segura y eficaz contra la hepatitis B”, recuerda Rosangela, “aunque en Brasil todavía inmunizamos bastante menos gente de lo que podríamos”.

Desde 1998 el Programa Nacional de Inmunizaciones recomienda la vacunación inmediatamente después del nacimiento. Actualmente un 85% de los bebés brasileños de hasta 18 meses de edad recibe las tres dosis. Pero esa tasa desciende a menos del 30% entre los adolescentes, quienes están por iniciarse sexualmente. “Muchos reciben la primera dosis, pero no toman las demás”, comenta Gonçales, de la Unicamp. Según Rosangela, urge adoptar estrategias destinadas a concientizar a la población. “La hepatitis B se transmite con mayor facilidad que otras enfermedades de transmisión sexual y no podemos esperar que la gente se acuerde de tomar todas las dosis”, expresa.

La comercialización de una vacuna contra la hepatitis B desarrollada por el Instituto Butantan, en São Paulo, ha bajado de 90 dólares a 1,5 reales en lo que hace al costo de las tres dosis. Para este año el ministerio ha ampliado la franja etaria de vacunación gratuita hasta los 24 años, y a partir de 2012, la vacuna será provista para las personas de hasta 29 años. “Queremos inmunizar a toda la población comprendida en esa franja etaria”, dice Greco.

Todavía no existe una vacuna contra la hepatitis C. Aunque un resultado presentado el 3 de agosto en la revista Science Translational Medicine brinda alguna esperanza. El grupo de David Klatzmann, de la Universidad Pierre y Marie Curie, en Francia, arribó a una posible estrategia para la producción de una vacuna recombinante. Los investigadores insertaron copias de genes del virus de la hepatitis C en el virus del sarampión y lo aplicaron en ratones y monos. Tanto el organismo de los roedores como el de los primates produjeron anticuerpos contra una amplia variedad del virus de la hepatitis C.

Los proyectos
1. Estudio de la variabilidad genotípica de los virus de las hepatitis B y C en Colombia (nº 2007/ 53457-7); Modalidad Línea Regular de Apoyo a Proyecto de Investigación; Coordinador João Renato Rebello Pinho — IMT/USP; Inversión R$ 260.277,97 (FAPESP).
2. Estudio de la diversidad genética del virus de la hepatitis C y hantavirus circulantes en el estado de São Paulo (nº 2000/ 11457-1); Modalidad Línea Regular de Apoyo a Proyecto de Investigación; Coordinador João Renato Rebello Pinho — IMT/ USP; Inversión R$ 1.169.490,33 (FAPESP).
3. Estudio de la incidencia y genotipificación del virus de la hepatitis B en el estado de Paraná, Brasil (nº 1999/ 09551-0); Modalidad Línea Regular de Apoyo a Proyecto de Investigación; Coordinador João Renato Rebello Pinho — IMT/ USP; Inversión R$ 129.862,29 (FAPESP).

Artículos científicos
KERSHNOBICH, D. et al. Trends and projections of hepatitis C virus epidemiology in Latin AmericaLiver International.
NAKATANI, S. M. et al. Development of hepatitis C virus genotyping by real-time PCR based on the NS5B region. PLoS One. v. 5 (4). Abr. 2010.
ALVARADO-MORA, M.V. et al. Molecular epidemiology and genetic diversity of hepatitis B virus genotype E in an isolated Afro-Colombian communityJournal of General Virology. v. 91, p. 501-8. 2010.
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