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Terapia oncológica

Un método distinto

La combinación de radioterapia con quimioterapia evita cirugías radicales en algunos de los casos de cáncer rectal

SANDRA JAVERADos brasileños firmaron este mes el principal artículo de la revista más influyente del mundo en el campo de la oncología: la CA – A Cancer Journal for Clinicians, editada por la Sociedad Americana del Cáncer y referencia en terapias oncológicas para cirujanos y clínicos. En el texto, escrito por invitación de los editores del periódico, los cirujanos Angelita Habr-Gama y Rodrigo Oliva Perez analizan casi 200 trabajos recientes sobre la terapia de los tumores de recto, concluyendo: ya no es posible pensar en una única estrategia para el tratamiento de todos los casos. El avance de los diagnósticos por imágenes, que facilitan el seguimiento de la evolución del tumor, y los resultados prometedores devenidos del uso combinado de radio y quimioterapia, permiten imaginar para algunos de los casos, en opinión de los autores, tratamientos menos agresivos que los adoptados como modelo en buena parte del mundo: la eliminación definitiva del tramo final del intestino, que conlleva el uso permanente de una bolsa externa colectora de las heces.

La invitación para preparar esa revisión representó para el grupo brasileño el reconocimiento de que Angelita tenía razón cuando hace casi dos décadas preconizó una idea audaz. Basándose en su experiencia clínica, propuso que, en casos seleccionados con mucho rigor, el cáncer de recto se tratara inicialmente con radio y quimioterapia, y que su evolución fuese seguida de cerca, en lugar de practicar directamente una cirugía radical. Desde 1991, el grupo coordinado por Angelita ha tratado aproximadamente a 700 pacientes con cáncer rectal, atendidos en el Instituto Angelita & Joaquim Gama, en el Hospital de Clínicas de la Universidad de São Paulo (USP) y en el Hospital Alemán Oswaldo Cruz. Para algo más de la cuarta parte de los casos (exactamente, un 28%), la terapia con medicamentos y radiación condujo a una regresión total del tumor.

La combinación de radio y quimioterapia constituye generalmente la primera alternativa para combatir diversos tipos de cáncer. Pero siempre hubo reparos para el caso de los tumores de recto, que aparecen en el tracto final del intestino, cerca del ano, y cada año afectan a unos 10 mil brasileños. El principal argumento de los cirujanos en favor del procedimiento que elimina el recto y los tejidos aledaños era la dificultad para establecer con seguridad si el tumor eliminado de las paredes del intestino persistía en los tejidos adyacentes. “Se temía que estuviésemos escondiendo al tumor”, relata Perez, quien desde 1995 integra el equipo de Angelita.

Ella decidió probar con el uso de radiación y fármacos como estrategia inicial para combatir el cáncer de recto inspirada en el trabajo pionero de un cirujano estadounidense. A comienzos de los años 1970, Norman Nigro, de la Universidad Estadual de Wayne, comenzó a adoptar esa combinación para intentar reducir el tamaño de otro tipo de tumor, el del ano, antes de extirparlo mediante una cirugía. La idea de aplicar radioterapia y quimioterapia en los tumores que se desarrollan en el tramo final del recto, el procedimiento utilizado por Norman, no fue algo trivial. Aunque son cercanos, el ano y el recto poseen un origen embrionario distinto y son afectados por tumores diferentes desde el punto de vista histológico.

Según Angelita, valía la pena correr ciertos riesgos con el objetivo de evitar la extirpación del recto e intentar una mejora en la calidad de vida del paciente. “Tuve la suerte de estudiar con un grupo de cirujanos que siempre hizo lo posible para preservar los órganos”, comenta la cirujana, la primera mujer en hacer la residencia en cirugía general en el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), en 1958. Al comienzo, ni siquiera ellos creían que las sesiones de radio y quimioterapia fuesen suficientes para eliminar el cáncer por completo, algo que se hizo evidente cuando empezaron a observar que, en algunos de los casos, no quedaban vestigios de células tumorales.

055_Cancer-de-reto_195-2aSANDRA JAVERA“Tuve remordimientos por las veces que extirpamos el recto y ya no había indicios del tumor”, comenta Angelita. En esa época, existía en la Facultad de Medicina de la USP un intercambio con investigadores de Pittsburg, que sugirieron que el grupo brasileño iniciara un estudio comparativo de ambas estrategias, realizado en modo aleatorio, donde los pacientes son seleccionados por sorteo para integrar un grupo u otro. “Yo lo rechacé y eso nos perjudicó desde el punto de vista científico”, relata. “No acepté la extirpación del recto y colostomía [instalación de la bolsa colectora de heces] definitiva en los casos en que podría ser innecesario”.

No fue fácil convencer a los extranjeros de que podría existir una alternativa a la cirugía radical. Cuando ella presentó sus primeros resultados, en 1997, en el marco de un congreso internacional de cirugía del colon y recto en Filadelfia, Estados Unidos, le oyó decir al coordinador del debate: “El cáncer de recto es algo serio. Este trabajo no merece discutirse”. Hasta entonces, la asociación de quimioterapia y radioterapia solamente se adoptaba luego de la remoción del tumor, para atenuar el riesgo de reaparición, que ocurría hasta en un 40% de los casos posteriores a la cirugía. Pero los resultados no eran satisfactorios. “Es muy diferente tratar un tejido sano y bien oxigenado que uno que ha sufrido un proceso de cicatrización y fibrosis posterior a la cirugía”, explica Perez.

Desde que detectaron los primeros casos de regresión total del tumor, Angelita y su equipo trabajan para perfeccionar la terapia e intentar reducir todavía más la necesidad de intervención quirúrgica. Hace algunos años, ella, Joaquim Gama-Rodriguez, su marido y también cirujano digestivo, Perez y un equipo multidisciplinario de radioterapeutas y oncólogos clínicos, duplicaron las sesiones de quimioterapia y aumentaron un 7% la dosis de radiación. Fueron seis ciclos de tratamientos con fármacos –el paciente recibe durante tres días consecutivos dosis intravenosas de 5-fluorouracil, que sensibiliza a las células a los efectos que provoca la radiación–, acompañados, durante las primeras seis semanas, por sesiones diarias de radioterapia, con una dosis total de 5.400 gray.

El resultado mejoró. La estrategia resultó eficiente en un 65% de los casos. Según el artículo publicado en 2009 en la revista Diseases of the Colon and Rectum, eliminó el tumor en 19 de los 28 pacientes que concluyeron el tratamiento, y un año después, éstos no presentaban nuevos síntomas.

Pese al avance, la adopción amplia de esa estrategia de tratamiento aún no está consensuada. El médico Rob Glynne-Jones, del Centro de Tratamiento del Cáncer Mount Vernon, en Inglaterra, cree que se necesitarán más evidencias de que el uso de radiación y quimioterapia, previos a la cirugía para el tratamiento del cáncer de recto sea, de hecho, efectivo. En el estudio publicado en 2008 en la revista Diseases of the Colon and Rectum, él y otros investigadores evaluaron alrededor de 240 ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3, realizados en diferentes países, y concluyeron que los datos disponibles aún no permitían avalar esa estrategia para todos los casos. “Tal como lo vemos, [las evidencias] todavía no son lo suficientemente firmes como para poner en riesgo el bienestar de un paciente joven, aunque podría justificarse para el tratamiento de tumores en sus etapas iniciales en pacientes más ancianos, con comorbilidades [otras enfermedades]”, escribieron Glynne-Jones y sus colaboradores.

055_Cancer-de-reto_195-2bSANDRA JAVERAHace poco, los investigadores brasileños verificaron que el índice de éxito del 65% puede, en realidad, ser algo más modesto al respecto de lo que habían observado. Mediante un examen por imagen denominado tomografía por emisión de positrones, el grupo estudió la evolución del tumor en 91 pacientes que completaron la terapia combinada de radiación y medicamentos. En todos los casos, la actividad del tejido tumoral descendió hasta casi un tercio de la inicial en la sexta semana luego de la finalización del tratamiento. Pero, a diferencia de lo esperado, no siempre disminuyó continuamente: en la mitad de los casos el metabolismo del tumor aumentó, aunque en forma leve. “Ése es un signo de que no todo el mundo responde tan bien como esperábamos”, dice Perez, primer autor del artículo que describe los datos, que será publicado pronto en el International Journal of Radiation Oncology. “Consideramos que la terapia combinada, para algunos puede resultar más efectiva y fundamentada que para otros”, afirma.

En esos casos, el tratamiento podría haber eliminado las células más sensibles y dejado las más resistentes. “Aún no sabemos si ellas se están reproduciendo, pero parecen haber recuperado su actividad metabólica”, comenta Perez. En ese caso, la tomografía por emisión de positrones podría ayudar a los médicos a identificar más pronto en quién no funcionará el tratamiento y proceder con la cirugía.

El grupo de Angelita trabaja con la genetista Anamaria Camargo, del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, para producir test moleculares que orienten la terapia. Uno de ellos intenta identificar, luego del diagnóstico de la enfermedad y previo al tratamiento, a los pacientes que se verán más beneficiados por el uso de quimioterapia y radiación. En los últimos meses, los investigadores secuenciaron los genes expresados en las células tumorales de 27 muestras provenientes del banco de tumores mantenido por el Hospital Oswaldo Cruz y por el Instituto Angelita & Joaquim Gama. Entre los 18 mil genes analizados, unos 50 permiten distinguir los casos que responden eficazmente al tratamiento con radio y quimioterapia, y puede evitarse la cirugía, separándolos de los que directamente debe extirpárseles el recto. “Esos genes son una especie de firma molecular del tumor, que permiten predecir en qué casos puede funcionar el tratamiento”, explica Anamaria.

Otro examen que el grupo intenta desarrollar consiste en un marcador para detectar células tumorales residuales y ayudar a saber si la terapia está funcionando. La idea es verificar si aquellas células permanecen en el torrente sanguíneo luego del tratamiento con medicamentos y radiación. Se trata de un test individual, en el cual, a partir de la biopsia del tumor, se identifican las alteraciones genéticas del cáncer, típicas de cada individuo. “Es un método bastante sensible, que permitiría detectar tumores muy pequeños para identificarlos mediante la evaluación clínica y diagnóstico por imágenes”, dice la genetista, quien además intenta descubrir aquello que está alterando el funcionamiento de las células tumorales resistentes a la terapia. “Esperamos llegar al día en que resulte factible conocer de antemano si el paciente responderá positivamente o no al tratamiento radio y quimioterapéutico, antes de comenzar el mismo”, proyecta Perez.

Los Proyectos
1. Heterogeneidad genética en el tumor de recto – identificación de subpoblaciones tumorales resistentes al tratamiento neoadyuvante con radio y quimioterapia (nº 2011/51130-6); Modalidad Joven Investigador; Coordinador Rodrigo Oliva Perez – Facultad de Medicina/USP; Inversión R$ 362.043,70 (FAPESP)
2. Tratamiento neoadyuvante en cáncer de recto: identificación de una firma génica capaz de predecir la respuesta al tratamiento y desarrollo de biomarcadores personalizados para evaluar la enfermedad residual mínima (nº 2011/50684-8); Modalidad Línea Regular de Apoyo a Proyecto de Investigación; Coordinadora Anamaria Aranha Camargo – Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer;  Inversión R$ 317.922,39 (FAPESP)

Artículo científico
KOSINSKI, L. et al. Shifting concepts in rectal cancer management: a review of contemporary primary rectal cancer treatment strategies. CAA Cancer Journal for Clinicians. En prensa

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