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Oncología

Una proteína antitumoral

Una molécula encontrada en la glándula salival de la garrapata cayenne combate a las células cancerígenas y preserva a las sanas

LÉO RAMOSGarrapata cayenne: alimentación garantizada por un mecanismo en su saliva que impide la coagulación de la sangreLÉO RAMOS

Una proteína que se detectó en la glándula salival de la garrapata cayenne (Amblyomma cajennense) se mostró prometedora en pruebas antitumorales y anticoagulantes. El hallazgo estuvo a cargo del grupo de investigación coordinado por la profesora Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, directora del laboratorio de Bioquímica del Instituto Butantan e integrante del programa Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) de la FAPESP. “La proteína, denominada Amblyomin-X, mata sólo a las células tumorales, sin representar un riesgo para las sanas”, dice Chudzinski-Tavassi. Los investigadores detallaron cómo ocurre la muerte de las células y los mecanismos involucrados en ello. La proteína Amblyomin-X inhibe la actividad del proteosoma, un complejo enzimático cuya función consiste en eliminar proteínas indeseables con el fin de mantener la integridad celular. “Estudiamos cómo actúa la proteína para inducir la muerte programada de las células, un proceso conocido con el nombre de apoptosis”.

Los pasos siguientes serán las pruebas preclínicas, que llevarán a cabo dos empresas brasileñas siguiendo modelos internacionales, para evaluar, por ejemplo, la toxicidad de la proteína recombinante y qué dosis podrá usarse para el tratamiento en pacientes. Esta fase está prevista para extenderse por unos ocho meses. “Si todo ocurre según lo previsto, los ensayos en humanos comenzarán luego de esta etapa”, dice Fernando de Castro Marques, presidente de União Química, una empresa farmacéutica socia en la investigación. Se espera que un posible medicamento se enfoque, además de en el melanoma, en el cáncer de páncreas y en el renal. “El efecto en el cáncer de páncreas es lo que mayormente nos interesa, ya que actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico para ese tipo de tumor”, subraya. En el mes de octubre, investigadores del Instituto Butantan, representantes de la empresa y de la FAPESP se reunieron en la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) para debatir sobre las etapas necesarias para el registro del producto. Las tres partes son propietarias de la patente de la nueva molécula. Se estima que, para el comienzo de 2015, se construya una nueva fábrica en Brasilia, donde União Química cuenta con un polo industrial, para la producción de la nueva molécula.

Las investigaciones comenzaron en el año 2000 con la bióloga Simone Simons, quien estudiaba garrapatas. “Como son hematófagas y necesitan que la sangre no se coagule para poder alimentarse, decidimos estudiar el mecanismo de anticoagulación presente en la saliva de la garrapata cayenne”, dice Chudzinski-Tavassi, quien también trabaja con una línea de investigación en anticoagulantes presentes en sanguijuelas. Lo complicado de la caracterización bioquímica de los componentes de la saliva del ácaro condujo a los investigadores a optar por la vía del análisis de los genes expresados en la glándula salival. “Se analizaron más de 2 mil genes para evaluar si existía alguno con capacidad para traducir una proteína inhibidora del factor X (10) de coagulación, esencial para la formación de la trombina, una enzima clave para ese proceso”. La traducción es el proceso de síntesis o elaboración de proteínas.

Un inhibidor plasmático
Las industrias farmacéuticas, según Chudzinski-Tavassi, están en busca de un nuevo medicamento anticoagulante que tiene como objetivo el factor X, que pueda disminuir el tiempo de laboratorio necesario para elaborar una terapia convencional anticoagulante. “Identificamos un clon que podría utilizarse para producir una molécula con actividad inhibitoria del factor X”, comenta. A partir de ese clon se produjo la proteína recombinante, utilizando un sistema de expresión en bacteria, y el análisis de su actividad en la sangre demostró su eficacia como anticoagulante. La caracterización bioquímica y estructural de la proteína obtenida revelos similitudes con un inhibidor plasmático denominado TFPI, que ayuda a controlar la coagulación. “En la literatura científica ya se estaba discutiendo el rol de ese inhibidor en la proliferación de las células”. Por eso los investigadores decidieron testear la proteína recombinante en células presentes en los vasos sanguíneos y también en cultivos de células tumorales. “Quedamos sorprendidos con los resultados porque el tratamiento con la proteína mantuvo intactas a las células normales, pero mató a las tumorales”, afirma. Ante esta situación, el objetivo de la investigación se amplió hacia la actividad selectiva de la nueva molécula contra las células tumorales.

El siguiente paso consistió en testear la proteína recombinante in vivo. Las pruebas se realizaron en dos grupos de ratones con melanoma, el tipo más grave de cáncer de piel. Los animales que no fueron tratados desarrollaron tumores y murieron en alrededor de un mes. En el grupo que recibió la proteína durante 42 días, el melanoma desapareció. A comienzos de la década de 2000, el Centro de Toxinología Aplicada emplazado en el Instituto Butantan ya era uno de los 10 Cepids creados por la FAPESP y colaboraba con los Laboratorios Biolab-Sanus, União Química y Biosintética. União Química se interesó en la nueva molécula e hizo el depósito de la patente en Brasil, con extensión para Europa, Asia y Estados Unidos. Y no se detuvo allí: “Contratamos a una empresa de biotecnología de Estados Unidos para construir, mediante ingeniería genética, un gen sintético y un nuevo sistema de expresión de la molécula que aumentasen el rendimiento de la producción”, dice Castro Marques.

El proyecto, que comenzó en 2000, pero recién comenzó a enfocarse en un antitumoral en 2005, reúne actualmente a un grupo de ocho investigadores del laboratorio de Bioquímica, además de colaboradores de la Universidad de São Paulo (USP), tales como el profesor de oncología Roger Chammas, el médico especialista en páncreas José Jukemura, ambos de la Facultad de Medicina, y el profesor Eduardo Reis, del Instituto de Química, quien trabaja con genómica y biología molecular. El proyecto, seleccionado por el Fondo Tecnológico (Funtec) del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES), recibirá 18 millones de reales que se destinarán al Instituto Butantan y al Instituto de Investigaciones Tecnológicas (IPT), para que tracen una ruta de producción de la proteína recombinante en forma escalonada y realicen un análisis económico para la instalación de una fábrica destinada a la producción industrial de la molécula.

Proyectos
1.
Centro de Toxinología Aplicada; Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Coordinador Hugo Armelin – Instituto Butantan; Inversión R$ 1 millón por año para todo el Cepid (FAPESP)
2. Mecanismos de acción del Amblyomin-X en diferentes linajes celulares normales y tumorales (nº 2005/50560-6); Modalidad Apoyo Regular a Proyecto de Investigación; Coordinadora Ana Marisa Chudzinski Tavassi – Instituto Butantan; Inversión R$ 227.833,93 (FAPESP)
3. Análisis del mecanismo de acción proapoptótica del Amblyomin-X – (nº 2010/52669-3); Modalidad Apoyo Regular a Proyecto de Investigación; Coordinadora Ana Marisa Chudzinski Tavassi – Instituto Butantan; Inversión R$ 249.786,30 (FAPESP)

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