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FISIOLOGÍA

Cuando comer aumenta el hambre

Una dieta rica en grasas reduce la saciedad

Fome_166010107MECALEHA/GETTY IMAGES

En las cadenas de hamburgueserías resulta usual toparse con promociones del menú con tamaños superiores. Hamburguesas dobles acompañadas con porciones grandes de papas fritas y un balde de refresco como complemento. Pero ese combo de calorías, habitualmente muy superior a lo recomendado para una comida, no siempre logra aplacar el hambre. Sucede que cuanto más abundante en grasas es la comida, más se desea comer. Para quienes supondrían lo contrario, que esos alimentos más pesados y difíciles de digerir deberían saciar más fácilmente, ahora hay una explicación. “Una dieta hiperlipídica activa más las neuronas que inducen el hambre”, explica el bioquímico gaúcho Marcelo Dietrich, investigador en la Facultad de Medicina de la Universidad Yale, en Estados Unidos.

Dietrich arribó recientemente a esta conclusión al estudiar la actividad de dos grupos de neuronas ‒uno que induce el hambre y otro, la saciedad‒, ambos situados en una región en la base del cerebro denominada hipotálamo. En experimentos con ratones, constató que el consumo de grandes cantidades de grasas descompensa ese mecanismo esencial para la supervivencia. Suministrándoles a los roedores diferentes tipos de dietas, comprobó que el exceso de lípidos aumenta la actividad de las neuronas inductoras del hambre, conocidas por la sigla AgRP, y simultáneamente reduce el funcionamiento de las neuronas que producen saciedad, las Pomc. Este desequilibrio surge como consecuencia de alteraciones en las mitocondrias, los orgánulos que producen energía en las neuronas, según demostró el investigador en un estudio publicado en septiembre en la revista Cell. Aparte de revelar de dónde proviene la voracidad ligada al consumo de alimentos grasos, estos resultados indican que será difícil obtener medicamentos contra la obesidad basados en el control de esos dos tipos de neuronas. Sucede que una misma proteína induce diferentes alteraciones en las mitocondrias de esas células.

Hambre insaciable
El objetivo de los estudios de Dietrich, quien también está asociado al Departamento de Bioquímica de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS), donde trabaja junto al bioquímico Diogo Souza, son las neuronas AgRP, que cuando se activan despiertan el apetito. “Se trata de un mecanismo esencial para la vida”, dice el investigador. “Incluso en ayunas, cuando la energía es escasa y el metabolismo de muchas células disminuye, una parte de esas neuronas sigue consumiendo energía para garantizar el impulso de buscar alimento”, explica. En un experimento con ratones realizado en el laboratorio de Tamas Horvath, director del Programa de Señalización Celular Integrativa y Neurobiología del Metabolismo, de Yale, Dietrich y sus colegas investigaron qué ocurría cuando les suministraban a los roedores su ración alimenticia reforzada en grasas (lípidos). Notaron que, luego de alimentarse, la proporción de esas neuronas aún activa en el cerebro de los ratones que consumieron grasas era mayor que la de los ratones con dieta normal. Este resultado fue opuesto al esperado, puesto que el primer grupo de animales había consumido más energía.

Los investigadores revelaron que esa activación anormal ocurre porque las mitocondrias, que son las productoras de la energía de las células ‒el trifosfato de adenosina (ATP)‒ se fusionan entre sí. Al tornarse mayores y menos abundantes, las mitocondrias generan más ATP y potencian la actividad de las neuronas AgRP, incrementando el hambre y la acumulación de grasas. El resultado son ratones muy por encima de su peso habitual.

“La fusión de las mitocondrias provocada por una dieta hiperlipídica constituye una novedad”, dice Dietrich. En circunstancias opuestas, cuando el organismo soporta un ayuno prolongado, las mitocondrias se dividen. Siendo menores y más abundantes, resultan menos eficientes para producir ATP. Dietrich comprobó ese efecto de las grasas sobre las mitocondrias al suministrarles una ración hiperlipídica a ratones genéticamente modificados para que no produzcan dos proteínas, la mitofusina 1 y la mitofusina 2, responsables por la unión de esos orgánulos. Al bloquear la fusión de las mitocondrias ‒que conservan su tamaño normal‒, permanecieron en reposo una mayor proporción de neuronas del hambre y, como consecuencia de ello, los ratones no engordaron.

Voraces
Los resultados obtenidos por Dietrich cobran mayor relevancia cuando se los analiza junto a los de otro artículo publicado en la misma edición de la revista Cell. En ese segundo trabajo, que contó con la participación de Dietrich y Horvath, los investigadores Marc Schneeberger y Marc Claret, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, de Barcelona, España, identificaron en ratones otra conexión entre la dieta y la función de las neuronas responsables de la saciedad, las Pomc. La ausencia de mitofusina 2, cuya producción decrece cuando se alimenta a los roedores con porciones ricas en lípidos, prácticamente sabotea a esas células cerebrales. “Se tornan menos activas”, comenta Dietrich. “Como las neuronas Pomc estimulan la saciedad, su inactivación rompe el equilibrio y sólo las neuronas del hambre permanecen con alta actividad”. Con un apetito desenfrenado, los ratones se tornan extremadamente obesos.

El problema subyacente en el mal funcionamiento de las Pomc nuevamente se encuentra en las mitocondrias, que, en esta ocasión, se tornan mayores y deformes. Sin la mitofusina 2, las mitocondrias, además de deformarse, se despegan del retículo endoplasmático, el orgánulo que participa en la síntesis de las proteínas. “Estimamos que las mitocondrias utilizan el calcio y los lípidos almacenados en el retículo para la generación de energía”, explica Dietrich. Cuando se interrumpe ese flujo, ambos se perjudican y funcionan mal. En ese contexto, las mitocondrias comienzan a liberar formas reactivas de oxígeno, moléculas que ocasionan desequilibrios bioquímicos en el organismo. En tal caso, las mitocondrias dejan de producir el ATP necesario para que funcionen las neuronas Pomc, las cuales, ya inactivas, cesan de responder a la leptina, la hormona encargada de señalarle al organismo que se encuentra alimentado. La saciedad no aparece y los ratones glotones no paran de acumular grasas.

Infografía Ana Paula Campos Ilustración Alexandre Affonso

Píldoras adelgazantes
Para Dietrich, la importancia de estos dos estudios radica en la demostración de que una misma molécula puede provocar efectos muy disímiles según la célula en que actúan. Incluso en grupos de células vecinas en una misma región del cerebro, tal como es el caso de las AgRP y de las Pomc, la mitofusina 2 incide de manera completamente distinta: en las AgRP estimula la fusión de las mitocondrias, mientras que en las Pomc, colabora con la adherencia de las mitocondrias al retículo endoplasmático.

Una consecuencia más genérica de esta observación, según el investigador, consiste en que no será sencillo obtener un compuesto único que actúe sobre las vías de señalización del hambre y de la saciedad para el tratamiento de la obesidad, actualmente, una epidemia que afecta a un 17% de los brasileños mayores de 20 años, según datos revelados por el Instituto Brasileño de Geografía y Estadística. En un país con abundancia de alimentos grasos y en el cual los menús poco saludables en los bares constituyen una solución común para la prisa cotidiana, los resultados obtenidos por Dietrich y sus colegas adquieren un cariz de urgencia. “El reflejo del hambre es uno de los más básicos para la supervivencia, no puede suprimírselo sin poner en riesgo la propia vida”, dice el investigador.

Por eso, a su juicio, resulta tan difícil  desarrollar fármacos contra la obesidad que no produzcan efectos colaterales graves, tal como Horvath y él señalaron en un artículo de revisión publicado en 2012 en la revista Nature Reviews Drug Discovery.

Pero tal dificultad no impide que la búsqueda prosiga. Al contrario, la estimula. En la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), el grupo del biólogo molecular João Bosco Pesquero acaba de firmar un acuerdo de cooperación internacional con colegas del Max Delbrück Center for Molecular Medicine, en Alemania (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 211). El objetivo del mismo consiste en acelerar la búsqueda de un medicamento eficaz y seguro contra la obesidad, que incida sobre las neuronas de la saciedad.

En un artículo publicado en julio de este año en la revista Biological Chemistry, el grupo de Pesquero analizó a ratones que no producen los receptores B1 para las cininas, involucrados en la acción de la leptina. En estos animales, los científicos verificaron un aumento en la actividad de las neuronas de la saciedad. “Estos roedores poseen un metabolismo diferente, se encuentran protegidos contra la obesidad incluso consumiendo una dieta grasosa”, comenta Vicencia Sales, doctoranda en el grupo de Pesquero y coautora del artículo en cuestión.

Los grupos de la Unifesp y de Alemania, en un trabajo conjunto con colaboradores de Toulouse, en Francia, apuestan por el avance de un compuesto en etapa de ensayos experimentales que bloquea los receptores B1 de cininas. De esta manera, esperan aumentar la sensibilidad de los animales a la leptina, produciendo saciedad. Con todo, para que se transforme en un medicamento viable, entre otras modificaciones, aún habría que lograr que sea más estable y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro. Sin embargo, eso sólo valdrá el esfuerzo si se comprueba su seguridad y su eficacia. La droga no parece ser perjudicial para los ratones, en los cuales ha sido probada antes de poder aplicarla en seres humanos. “Obviamente, siempre existe la preocupación sobre cómo pueden responder otras neuronas a ese compuesto”, comenta Sales, quien pretende dedicar el resto de su doctorado al estudio de lo que el fármaco produce en el organismo en forma general.

Los resultados obtenidos por Dietrich ponen de manifiesto, según ella, la importancia de tomar recaudos al respecto de lo que sucede con las mitocondrias en su modelo de investigación. “Se trata de un trabajo complejo”, comenta. Al fin de cuentas, hay que aislar neuronas de un cerebro tan pequeño como el de un ratón, que mide alrededor de 2 centímetros, para deducir la actividad eléctrica y la producción de ATP. “El hipotálamo de esos roedores mide, más o menos, 3 décimas de milímetro, y es algo mayor que un granito de arena”, analiza. Para aislar esas células, se requiere una técnica que el grupo de Yale domina y que hace la diferencia en el trabajo de Dietrich. La red neuronal implicada en los mecanismos complejos y fundamentales como la necesidad de alimentarse sólo puede dilucidarse efectivamente mediante la sumatoria de conocimientos, ideas y especialidades de múltiples grupos. Preferentemente, trabajando juntos.

Artículos científicos
DIETRICH, M. O. et al. Mitochondrial dynamics controlled by mitofusins regulate AgRP neuronal activity and diet-induced obesity. Cell. v. 155, n. 1, p. 188-99. 26 sept. 2013.
SCHNEEBERGER, M. et al. Mitofusin 2 in Pomc neurons connects ER stress with leptin resistance and energy imbalance. Cell. v. 155, n. 1, p. 172-87. 26 sept. 2013.?
TORRES, H. A. M. et al. Kinin B1 receptor gene ablation affects hypothalamic CART production. Biological Chemistry. v. 394, n. 7, p. 901-8. jul. 2013.

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