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NOBEL

Riesgos y beneficios de las células madre

El genetista inglés Martin Evans, ganador del galardón de Medicina en 2007, habla sobre los desafíos y las posibilidades de ese abordaje terapéutico

desde Lindau*

Evans: el descubridor de las células madre embrionarias en ratones, que permitieron modificar los genes de los animales y utilizarlos como modelos en enfermedades

Universidad de CardiffEvans: el descubridor de las células madre embrionarias en ratones, que permitieron modificar los genes de los animales y utilizarlos como modelos en enfermedadesUniversidad de Cardiff

El genetista Martin Evans, nacido el 1º de enero de 1941 en un distrito de la ciudad de Stroud, ubicada a unos 180 kilómetros al oeste de Londres, en Inglaterra, se acuerda de lo que él caracteriza como su primer experimento. En un paisaje rural signado por la imagen de los prisioneros de la Segunda Guerra Mundial que labraban los campos locales, el pequeño Martin mezcló agua, arena y cemento con la esperanza de obtener un material sólido, tal como observaba que otras personas lo hacían. Pero le puso demasiada agua y la mezcla salió mal. Medio siglo después, precisamente en 2007, en compañía del estadounidense Mario R. Capecchi y del también británico Oliver Smithies, Evans recibió el Premio Nobel de Medicina por su contribución al desarrollo de una fórmula de programación celular que, al contrario del caso de la vieja argamasa malograda, le trajo grandes satisfacciones: el descubrimiento de las células madre embrionarias en ratones, cuya manipulación genética hizo posible la creación de animales modelos ‒los roedores knock-out‒ que reproducen las condiciones clínicas de las enfermedades humanas. Esa técnica permite desactivar deliberadamente un gen y, de ese modo, se provoca en los ratones la misma condición clínica, o un trastorno similar a alguno que afecte a los humanos.

Evans ocupa desde 2012 el cargo honorario de canciller de la Universidad de Cardiff (País de Gales), y fue uno de los 37 laureados con el mayor honor que concede la ciencia que participaron del 64º Encuentro de Premios Nobel en Lindau, una pequeña ciudad del sur de Alemania, a orillas del lago Constanza, en la frontera con Austria y Suiza. En el marco del evento, el genetista dictó conferencias y conversó con 600 jóvenes científicos provenientes de 80 países, incluso de Brasil. En la siguiente entrevista, concedida en la mesa de un restaurante a orillas del lago, el investigador se refiere a los posibles impactos de las investigaciones con células madre en el desarrollo de tratamientos para enfermedades. “Una buena parte de las terapias con células madre se asemejarán a una cirugía”, dice. “Tendremos que evaluar los riesgos y beneficios [de estos procedimientos] para la población y para el medio ambiente”.

¿Las investigaciones médicas con células madre van a generar nuevos tratamientos para las enfermedades?
En realidad, considero que las células madre formarán parte de un importante linaje de terapias. Así creo que serán las cosas. Pero espero que se instaure un control extremo para su utilización. Creo que, si logramos ese objetivo, podrían generar una medicina bastante personalizada y los riesgos serán mínimos para los pacientes. La gente tiene miedo de que surja algún problema con los tratamientos basados en células madre y el paciente acabe desarrollando tumores, pero no estamos hablando de la aplicación de una vacuna, que es un procedimiento efectuado a gran escala, en miles de personas. Si las células madre generan procedimientos personalizados, se podrá retroceder rápidamente e intentar resolver algún eventual problema específico que afecte al paciente. La gente tendrá que preguntarse si vale la pena inocular algún tipo de célula en su organismo. ¿Lo harían por razones cosméticas? En realidad, eso ya está ocurriendo, aunque yo no veo ninguna motivación para hacerlo. Presumo que, en esos casos estéticos, algunos consideran que el tema del riesgo y el beneficio de la terapia se compensan. En los tratamientos con células madre, lo ideal es que los beneficios sean enormes y los riesgos, los mínimos posibles.

¿Cuándo van a estar disponibles las nuevas terapias con células madre?
Algunas ya se están utilizando, a nivel experimental. Existen estudios con aplicaciones de células en la retina. La gente se imagina que es algo horrible realizar esas pruebas en los ojos, pero ese es un sitio óptimo, porque se trata de un órgano aislado. Lo peor que podría ocurrirle al paciente es perder la visión del ojo, algo que sucedería de cualquier forma, incluso sin la aplicación. La adopción de las terapias celulares será un proceso lento. Mi respuesta estándar a esa pregunta, que podría ser errónea, es la siguiente: no creo que ni yo ni alguien de mi generación se beneficie con esos nuevos tratamientos. Tampoco creo que su generación lo logre. Sospecho que las personas que ahora están naciendo tienen grandes posibilidades de emplear esos procedimientos de aquí a 50 años. Ése es mi pálpito. Pero habrá muchos ejemplos distintos de tratamientos. Las células madre se transformarán en un tipo de intervención importante aliado a abordajes farmacéuticos y, probablemente, a las terapias génicas. Espero que no surjan grandes problemas  con ellas, tal como ocurrió con las investigaciones con terapia génica, que hicieron que los estudios en ese campo se pospusieran durante una década.

El genetista inglés en un congreso en Lindau, junto a jóvenes científicos: un estímulo para las nuevas generaciones

ROLF SCHULTES/ LINDAU NOBEL LAUREATE MEETINGS El genetista inglés en un congreso en Lindau, junto a jóvenes científicos: un estímulo para las nuevas generacionesROLF SCHULTES/ LINDAU NOBEL LAUREATE MEETINGS

Más allá de los inconvenientes técnicos aún no superados, las investigaciones con células madre obtenidas de embriones humanos se topan con cuestiones éticas. ¿Cómo evalúa usted esa situación?
Yo siempre trabajé con células embrionarias de ratones. Existen restricciones en los trabajos con animales, pero no como en el caso de los humanos. Todo lo que puedo expresar son mis ideas con respecto a las células madre humanas. He participado en comités que se ocupan de eso. Estamos atravesando un proceso en el que nosotros y el público debemos comprender en qué punto nos hallamos. Se están haciendo pequeños avances en los laboratorios de investigación, pero las mayores decisiones deberán tomarse cuando las terapias comiencen a emerger de los laboratorios y puedan aplicarse en los pacientes. Tendremos que comprobar si las cosas que se hacían a pequeña escala, experimentalmente, pueden considerarse éticas si se las aplica a gran escala. Deberemos analizar los riesgos y beneficios para la población y para el medio ambiente. Es necesario tener en cuenta para quiénes serán los beneficios y para quiénes los riesgos. Así, podremos tomar decisiones racionales y sensatas.

Las células madre pluripotentes inducidas (iPS), ¿constituyen realmente una esperanza para el desarrollo de nuevas terapias?
Las cosas están cambiando velozmente. Creíamos que los tratamientos se lograrían con las células embrionarias, pero hay células que se pueden comportar virtualmente como las embrionarias y generar diversos tejidos si se las somete a un tratamiento químico especial. Esas células, las iPS, pueden extraerse de la piel de las personas y existen varios métodos diferentes para producirlas. En ese caso, estamos hablando de células que podrían extraerse de una fuente mucho menos polémica que las embrionarias, es decir, de otras células adultas. Creo que los mejores tratamientos se lograrán con células extraídas del propio paciente en tratamiento. Muchas de las normas con respecto al uso de células madre que estamos empleando constituyen una evolución de la regulación del sector farmacéutico, pero ambas áreas no son exactamente iguales. En el caso de las drogas, hay que realizar muchos ensayos clínicos, ya que son tipos de tratamientos que, si se aprueban, serán prescritos para millones de personas. En el caso de las terapias con células madre, buena parte de ellas se asemejará a una cirugía. Vuelvo al ejemplo de los experimentos donde se utilizan células madre para el tratamiento de algunos tipos de ceguera. Aunque estemos utilizando células madre, estamos hablando de un tipo de intervención practicada en los ojos. El procedimiento implica riesgos y beneficios personales. El paciente puede creer que vale la pena someterse al procedimiento si sabe que corre el riesgo de perder la vista de no someterse la cirugía. La decisión de aprobar la operación sólo afectará a una persona, y a nadie más.

¿Usted está convencido de que las iPS son realmente muy similares a las células embrionarias?
Hay que observar las cosas desde dos perspectivas. En primer lugar, diría que son muy similares. En segunda instancia, no todas las células madre embrionarias son buenas. Lo mismo ocurre con las iPS. Por ahora, existen al menos 12 procedimientos diferentes para obtener iPS, todos basados en las observaciones iniciales del profesor Shinya Yamanaka [de la Universidad de Kioto, ganador del Nobel de Medicina en 2012, por haber logrado reprogramar células adultas para que se comporten como si fueran células embrionarias y, de tal modo, tornarse pluripotentes]. Según Yamanaka, para que los fibroblastos [las células de la piel] se transformen en iPS era necesario introducir cuatro diferentes factores de transcripción [en realidad, insertar cuatro genes que producen proteínas denominadas factores de transcripción, que regulan el funcionamiento de otros genes en las células]. Ahora hay algunos que logran hacer eso con tres factores y otros que obtienen el mismo resultado inoculando proteínas o ARN en las células adultas. La reprogramación celular demanda tiempo. Obviamente, hay múltiples procesos que ocurren dentro de las células y debemos comprenderlos. Pero dicha reprogramación de una célula adulta para una iPS similar a una célula embrionaria es la más dramática reversión en términos de desarrollo y diferenciación celular. Es como volver completamente hacia atrás. Tal como lo diría el propio profesor Yamanaka, él sólo logró hacer eso porque ya sabía cómo había que cultivar las células embrionarias, qué condiciones se necesitaban y cómo eran. Para mí, queda claro que estamos ingresando en una nueva era en la cual adquiriremos conocimiento y habilidad técnica como para transformar un tipo de célula en otra. De esa manera, los científicos están generando células nerviosas, músculos, y la biología celular realmente está progresando.

En los últimos años, algunos artículos científicos que describían supuestos avances importantes en las investigaciones con células madre fueron considerados erróneos o fraudulentos, cancelándose su publicación. ¿Qué puede decirnos al respecto?
En mi área, se registraron cinco o seis episodios dramáticos de ese tipo y yo me pregunto si se trata de casos especiales. Sabemos que hay cuestiones éticas e intereses involucrados en esos episodios. Hubo aquel famoso caso del surcoreano [Hwang Woo-suk, que publicó dos artículos fraudulentos en la revista Science, en 2004 y 2005]. Por mencionar un caso más reciente [un artículo del mes de enero escrito por un equipo japonés del Riken Center for Developmental Biology, publicado en la revista Nature], los resultados parecían muy improbables. Me sorprendió que la revista hubiera publicado el trabajo sin haber sopesado demasiado el tema.

¿Las revistas científicas deberían ser más cuidadosas al aceptar trabajos para su publicación?
Debo responder que sí y que no. Si fueran demasiado selectivas con lo que creen que es correcto, las revistas, en realidad, no estarían haciendo su trabajo. Los editores no deben situarse en esa posición. Los que sí deben hacerlo son sus revisores, que tiene que debatir la probabilidad de que los trabajos académicos sean correctos. En aquel trabajo del centro Riken, había ilustraciones que, en concreto, no mostraban lo que decían mostrar. No estamos en condiciones de decir si se trató de un fraude deliberado o si fue una interpretación excesivamente optimista de las imágenes. De hecho, el trabajo era erróneo. Pero no sabemos cómo ni por qué. Me inclino por considerar que fue una interpretación demasiado optimista. Pero, digámoslo así, el proceso de edición del trabajo puede seguramente ser objeto de cuestionamientos.

¿Cuál fue el impacto de la creación de los ratones knock-out que se convirtieron en animales modelo para el estudio de enfermedades?
Ahora se exige la creación de un ratón knock-out para muchas enfermedades. Los investigadores incluso se quejan por eso. Pero es necesario hacerlo. En mi conferencia mostré una diapositiva donde, según una estimación, el mercado de ratones knock-out moverá 1.800 millones de dólares en 2018. ¿Qué es lo que eso significa? No sabría decirlo. Calculamos que más o menos la mitad de los genes ya se han transformado en knock-out. Ahora incluso hay quienes están recorriendo el camino inverso que teníamos que transitar en el pasado. Antes, hallábamos un fenotipo en un experimento con animales o en un paciente y teníamos que buscar la mutación que lo causaba. Hoy en día se pueden forzar las mutaciones al presentar un fenotipo. Así, puede reconocérselas.

¿Qué tipo de investigación está haciendo ahora?
Ninguna. Estoy jubilado. Converso un poco con colegas más jóvenes, pero no hago ningún trabajo de laboratorio. Escribo algunos artículos y también estoy en una empresa que hace tratamientos con células madre. Pero no hago demasiado.

¿Qué cambió en su vida, desde el punto de vista personal y profesional, luego del Nobel?
Cuando recibí el Nobel, me estaba jubilando de la Universidad de Cardiff. Pero ellos querían que siguiera y me ofrecieron un cargo honorario. En los últimos años, he sido canciller  de la universidad. La obtención de un Nobel significa que uno se verá desbordado con invitaciones. Resulta muy difícil lidiar con eso. He sido muy feliz y siempre conté con el apoyo de la universidad, me asignaron una asistente personal que me resulta de gran utilidad.

Esta es su segunda participación en Lindau. ¿Por qué aceptó nuevamente la invitación?
Después del Nobel, me dijeron que me invitarían para venir aquí. Lindau posee un clima excelente, es un lugar hermoso, y el evento está muy bien organizado. Resulta agradable encontrarse con otros Nobel y me encanta la multidisciplinariedad de las charlas. Y también, por supuesto, están los encuentros con los jóvenes estudiantes. En toda mi vida, parte de mis actividades siempre fue la interacción con los más jóvenes. Me agrada mucho hacer eso.

¿Las nuevas generaciones están interesadas en la ciencia?
Creo que sí, hay mucha gente interesada en la investigación científica. Pero existen inconvenientes en la forma en que la ciencia se enseña en las escuelas. La ciencia es una disciplina intelectual. Se trata de una actividad semejante a la de los poetas y artistas. No creo que deba interesarnos tan sólo un tema. De hecho, no se me ocurriría pensar a la ciencia solamente como una base para posibles aplicaciones tecnológicas. Ese aspecto es algo bueno. Todos nos beneficiamos con los avances técnicos en la medicina y en otros campos. Una carrera en la medicina, y yo sé lo que digo porque tengo amigos en el área, puede ser muy gratificante. Pero los mejores clínicos que conozco son aquéllos que ven más allá de su profesión.

* Marcos Pivetta viajó a Alemania invitado por el Servicio Alemán de Intercambio Académico (Daad)

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