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Biología molecular

Aliadas del suero antiofídico

Plantas medicinales pueden disminuir lesiones locales causadas por la picadura de la yarará

Bothrops insularis, natural de la isla de Queimada Grande, en el litoral paulista

Eduardo CesarBothrops insularis, natural de la isla de Queimada Grande, en el litoral paulistaEduardo Cesar

Alrededor de 30 mil personas sufren picaduras de serpientes en Brasil anualmente, según datos del Ministerio de Salud. Las principales villanas de esta lista, responsables de casi el 80% de los casos, son las yararás, serpientes del género Bothrops, presentes en todas las regiones brasileñas. La recomendación médica es clara: a quien sufre una picadura debe aplicársele el suero antiofídico con urgencia. “El suero tiene una acción sistémica. Logra minimizar los trastornos de coagulación y la insuficiencia renal, y así evita la muerte; pero, en el caso de las yararás, no combate lesiones locales serias, tales como heridas y necrosis que pueden derivar en la amputación de piernas y brazos”, afirma el biólogo Carlos Fernandes, del Laboratorio de Biología Molecular Estructural (LBME) de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), con sede en la ciudad de Botucatu. En busca de alternativas, Fernandes demostró que plantas utilizadas por comunidades tradicionales e indígenas con fines medicinales son eficaces para tratar las lesiones locales. Y los resultados más recientes salieron publicados en julio en la revista PLoS One. “Esperamos que una pomada, por ejemplo, en un futuro cercano pueda complementar el efecto del suero.”

Antes de demostrar la acción de esas plantas, el grupo de la Unesp tuvo que develar un enigma sobre el veneno de la yarará. En la década de 1980, estudios internacionales indicaron que las proteínas fosfolipasas A2, comunes en el veneno de muchas serpientes, presentan modificaciones en su estructura que potencian sus efectos locales en el veneno de la yarará.

Fernandes y sus colegas recurrieron a la cristalografía, la principal técnica utilizada para comprender la estructura tridimensional de las proteínas, e identificaron dos aminoácidos que ocupan posiciones distintas en las fosfolipasas alteradas. Y demostraron también que los dos tipos de fosfolipasas actúan de manera distinta sobre las células musculares. Mientras que las tradicionales provocan la ruptura de la célula, las modificadas inicialmente causan daños menores: perforan la membrana celular y generan un desequilibrio en el flujo de iones que deriva en una muerte celular aparentemente más lenta. Sin embargo, juntas, ambas formas aceleran la formación y amplían la extensión de las heridas. “Inicialmente apuntamos a comprender la organización espacial de los aminoácidos, y luego a describir los mecanismos de daños en las membranas de las células”, comenta el investigador, quien publicó las conclusiones en 2013 y 2014 en Biochimica et Biophysica Acta. “Era información necesaria para buscar un compuesto capaz de completar la seroterapia”, dice.

Efecto protector

En esa búsqueda, el grupo de la Unesp probó moléculas presentes en tres especies de plantas medicinales: el ácido aristolóquico (hallado en una planta del Bosque Atlántico a la que se conoce como flor de pato), el ácido rosmarínico (de la salvia baguala, originaria del mismo bosque) y el ácido cafeico (abundante en las hojas del Vernonia polysphaera, conocida en Brasil como boldo-baiano o assa-peixe, de origen africano). En laboratorio, los investigadores analizaron lo que sucede con los músculos de ratones en contacto sólo con el veneno de la yarará y tras el agregado de cada uno de los compuestos. “En la primera situación, el músculo es dañado y pierde la capacidad de contraerse. En tanto, en la segunda, con cualquiera de esas sustancias, se mantiene preservado”, explica Marcos Fuentes, coordinador del LBME.

El próximo paso consiste en buscar la colaboración de instituciones con reconocida capacidad en la realización de pruebas con medicamentos, tales como el Instituto Butantan y la Fundación Oswaldo Cruz, para iniciar ensayos preclínicos que puedan llevar a la fabricación de un emplastos o pomadas de aplicación local. Catarina Teixeira, del Laboratorio de Farmacología del Butantan, empezó recientemente a investigar el efecto antiofídico de algunas sustancias de origen vegetal y considera que la diversidad de la flora brasileña constituye un arsenal valioso para afrontar este problema de salud pública. En un estudio realizado en su laboratorio, Mônica Kadri, de la Universidad Federal del Mato Grosso do Sul, confirmó que el extracto de la corteza de Tabebuia aurea, el lapacho común en el Pantanal, tiene efecto antiinflamatorio y cicatrizante, y puede minimizar la acción del veneno de la yarará en la zona de la picadura.

“El intento de asociar el tratamiento con plantas a la seroterapia constituye una línea de investigación antigua, pero necesitamos una mayor articulación entre investigadores de distintas especialidades para hacerla realidad”, comenta Texeira. El desafío inmediato de los grupos consiste en verificar si el efecto observado in vitro se mantiene in vivo. “Lo que deseamos”, dice Fuentes, “es que algún día, al ser picada, la persona pueda usar de inmediato una pomada en la zona e ir en busca de la aplicación del suero”.

Proyectos
1. Estudios estructurales y funcionales con proteínas de veneno de serpientes nativas, recombinantes y complejadas con inhibidores vegetales (n° 2012/ 06502-5); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador responsable Marcos Roberto de Mattos Fuentes (Unesp); Inversión R$ 743.409,00.
2. Estudios estructurales de fosfolipasas A2 neurotóxicas (nº 2013/ 17864-8); Modalidad Beca en Brasil – Posdoctorado; Investigador responsable Marcos Roberto de Mattos Fuentes (Unesp); Beneficiario Carlos Alexandre Henrique Fernandes (Unesp); Inversión R$ 168.748,00.
3. Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Toxinas (nº 2008/ 57898-0); Modalidad Proyecto Temático-INCT; Investigador responsable Osvaldo Augusto Brazil Esteves Sant’anna; Inversión R$ 3.974.330,00 (FAPESP/ CNPq/ CAPES).

Artículos científicos
FERNANDES, C. A. H. et al. Structural basis for the inhibition of a phospholipase A2-like toxin by caffeic and aristolochic acids. PLoS One. v. 10, n. 7, e0133370. 20 jul. 2015.
FERNANDES, C. A. H. et al. A structure-based proposal for a comprehensive myotoxic mechanism of phospholipase A2-like proteins from viperid snake venoms. Biochimica et Biophysica Acta. v. 1844, n. 12, p. 2265-76. 30 sep. 2014.
FERNANDES, C. A. H. et al. Structural bases for a complete myotoxic mechanism: crystal structures of two non-catalytic phospholipases A2-like from Bothrops brazili venom. Biochimica et Biophysica Acta. v. 1834, n. 12, p. 2772-81. dic. 2013.

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