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Biofísica

El hambre del cáncer

Un modelo explica de qué modo los tumores movilizan a los vasos sanguíneos que los alimentan

Red enmarañada: imagen de microscopía de vasos sanguíneos de un tumor de intestino

CLOUDS HILL IMAGING LTD/ SCIENCE PHOTO LIBRARYRed enmarañada: imagen de microscopía de vasos sanguíneos de un tumor de intestinoCLOUDS HILL IMAGING LTD/ SCIENCE PHOTO LIBRARY

Un equipo internacional de biofísicos encabezado por el brasileño José Onuchic, de la Universidad Rice, Estados Unidos, desarrolló un modelo matemático que explica minuciosamente de qué manera las células de las paredes de los vasos sanguíneos responden ante la necesidad de nutrientes de un tumor en crecimiento. En caso de que las previsiones de este modelo se confirmen, sus ecuaciones matemáticas podrán ayudar a los científicos a buscar compuestos más efectivos que impidan la formación de los vasos sanguíneos que alimentan a los tumores sin interferir en los del resto del cuerpo.

Las células tumorales, al igual que las demás células del organismo, necesitan el oxígeno y los nutrientes que transporta la sangre para sobrevivir y multiplicarse. Cuando las células de un tejido sano necesitan sangre extra, secretan sustancias químicas que estimulan el desarrollo de nuevos vasos. La principal de estas sustancias es el factor de crecimiento endotelial vascular, más conocido por sus siglas en inglés: VEGF. Al llegar a la pared del vaso sanguíneo más cercano, las moléculas de VEGF hacen que nuevos vasos broten de ese ya existente y crezcan en dirección hacia las células que emitieron la señal.

Los tumores en crecimiento hacen algo similar. La diferencia reside en la cantidad de VEGF que producen. Si la señal emitida por los tejidos normales representa, por decirlo de algún modo, un pedido hecho amablemente, el de las células cancerosas constituye un grito de urgencia. Esta señal más intensa les ordena a las células de vasos cercanos que se multipliquen rápidamente rumbo al tumor. En lugar de una red armónica de vasos sanguíneos, con una estructura ordenada y un crecimiento lento, en la cual los vasos pequeños brotan de los vasos mayores, se forma una red de numerosos vasos raquíticos, que crecen raudamente para alimentar a las células cancerígenas.

“Como las células del cáncer crecen muy rápido, necesitan mucho oxígeno y emiten una señal de VEGF que promueve una formación caótica de vasos”, explica el biofísico brasileño Marcelo Boareto, primer autor del artículo donde se describe este modelo, publicado el julio de 2015 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Boareto, quien actualmente realiza una pasantía  posdoctorado en el Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH), desarrolló el modelo de crecimiento de los vasos sanguíneos en colaboración con Mohit Kumar Jolly, de la Universidad Rice. En ese modelo, el brasileño aplicó las conclusiones de su doctorado, realizado bajo la dirección de Onuchic y de Eshel Ben-Jacob, biofísico de la Rice y también de la Universidad de Tel Aviv, en Israel. “Este tipo de investigación muestra que, actualmente, los avances en ciencia médica requieren a menudo la integración de la teoría con la realización de experimentos”, afirma Onuchic.

Ben-Jacob, fallecido en junio de 2015, fue pionero en la creación de modelos matemáticos en busca de intentar entender de qué manera las células –formando una colonia de bacterias, un tejido sano o un tumor– se comunican unas con otras mediante señales químicas. Sus modelos, elaborados en colaboración con el biofísico Herbert Levine, también de la Rice, explican por qué células casi idénticas genéticamente pueden comportarse de manera muy distinta, dependiendo de las señales que reciben de sus vecinas.

Biofísica 01 Edición 239Ese diálogo químico entre células es importante durante el desarrollo de un embrión, por ejemplo. “Para formar un organismo multicelular con base en un conglomerado de células idénticas, las células deben de multiplicarse y diferenciarse”, explica Boareto. “Curiosamente, la mayoría de las transformaciones ocurridas en las células durante el desarrollo embrionario es coordinada por unos pocos sistemas de señalización.”

Uno de ellos es el sistema notch, esencial para el desarrollo y el mantenimiento de diversos tejidos del cuerpo humano, el vascular entre ellos. Este sistema funciona de la siguiente manera: las células de las paredes de los vasos poseen en su membrana una proteína llamada notch (muesca o entalladura en castellano). Una parte de esa proteína queda fuera de la célula y puede conectarse a otras dos proteínas: la delta y la jagged (dentado).

Intercaladas o agrupadas
En un artículo publicado en febrero del año pasado, Boareto, Jolly, Ben-Jacob y Onuchic explicaron por primera vez, mediante un sistema de ecuaciones matemáticas, de qué manera actúa el sistema notch en la diferenciación celular de un tejido cualquiera. En experimentos realizados durante los últimos años, otros científicos ya habían demostrado que en los tejidos ricos en proteína delta, las células, como consecuencia de una señal llamada inhibición lateral, se disponen como en un tablero de ajedrez: células con proteínas delta en su superficie se intercalan con células con proteínas notch. En tanto, en los tejidos con abundancia de jagged prevalece una forma de señalización llamada inducción lateral, que deja a las células vecinas muy parecidas, y las mismas exhiben en su superficie tanto proteínas jagged como proteínas notch.

En los tejidos sanos, la necesidad de abastecimiento se señaliza a través de la proteína VEGF, que acciona tanto la inhibición como la inducción lateral. En equilibrio, esas dos formas de señalización permiten la formación de vasos sanguíneos robustos. La inhibición lateral lleva al surgimiento de las células tip (extremidad), que guían el crecimiento de los vasos, mientras que la inducción lateral origina las células stalk (astil), formadoras de la pared del vaso. “La célula tip es capaz de desplazarse en dirección hacia la fuente de VEGF y lidera la formación de un nuevo vaso, en tanto que las células stalk, inmóviles, se multiplican y forman la pared del nuevo vaso”, explica Boareto.

Vasos raquíticos
Cuando decidieran poner a prueba el modelo, Boareto y sus colaboradores imaginaban que el crecimiento acelerado de los vasos sanguíneos fuese quizá consecuencia de la producción excesiva de la proteína delta, que favorecería el surgimiento de una elevada cantidad de células tip. Pero experimentos realizados en 2007 y 2009 apuntaban una contradicción. Al desactivarse el gen responsable de la producción de la proteína delta, pasó a concretarse el crecimiento de muchos vasos sanguíneos, bien cerca unos de otros, tal como sucede en la vecindad de un tumor. “Los resultados experimentales nos sorprendieron”, comenta Boareto.

Biofísica 02 Edición 239A diferencia de lo que se pensaba, la señal de VEGF emitida por los tumores, combinada con señales tales como las de la inflamación, parece suprimir la producción de la proteína delta y aumentar la síntesis de jagged, lo cual hace que las células formadoras de las paredes de los vasos proliferen.

Jolly y Boareto analizaron cuidadosamente las ecuaciones de su modelo hasta descubrir de qué modo conciliar lo que sabían sobre el sistema de señalización notch con los resultados de los experimentos con empleo de vasos sanguíneos. La solución que hallaron consistió en asumir que los vasos raquíticos que alimentan a los tumores no son como los vasos normales, constituidos por una célula tip seguida por varias stalk.

Los investigadores sugieren que esos vasos estaría hechos de células híbridas, con propiedades intermedias entre las tip y las stalk: no tan móviles como las primeras, ni tampoco tan capaces de multiplicarse como las últimas (vea la infografía). “Nuestra hipótesis indica que el exceso de jagged produce células híbridas, que forman muchos vasos finos, poco maduros y poco eficientes”, dice Boareto. “El cáncer parece aprovecharse de mecanismos ya existentes, necesarios para la supervivencia de las células sanas, adaptándolos a sus necesidades”, comenta Onuchic.

Para testear esta hipótesis y validar el modelo, Boareto explica que se harán necesarios experimentos que monitoreen de qué modo las células de un vaso sanguíneo con exceso de jagged responden a la señalización de VEGF. “Es una previsión fácil probarse”, afirma. “Estamos conversando con grupos experimentales.”

La hipótesis que debe confirmarse puede derivar en una nueva manera de controlar la formación de vasos sanguíneos alrededor de los tumores. Los compuestos antiangiogénesis disponibles actualmente bloquean la proliferación de vasos sanguíneos al obstruir el funcionamiento de las proteínas notch. El problema reside en que, de ese modo, esos medicamentos impiden la formación de vasos sanguíneos cerca del tumor y también en el resto del cuerpo, lo cual puede debilitar aún más la salud de quienes padecen cáncer. El modelo de Boareto y sus colegas abre el camino hacia el diseño de una estrategia distinta: utilizar un compuesto que amplifique aún más la señal de VEGF del tumor. Si funciona tal como se espera, esa señal estimularía una producción aún mayor de proteínas jagged y la creación de más vasos. Sin embargo, es de esperarse que sean vasos excesivamente delgados, incapaces de conducir sangre hacia el tumor.

“Son predicciones que entusiasman, y que aguardan ahora su validación experimental”, comentaron por e-mail los investigadores brasileños Renata Pascualini y Wadih Arap, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nuevo México, en Estados Unidos. Ambos científicos dirigen un laboratorio que es referencia internacional en la búsqueda de nuevos tratamientos para diversas enfermedades, mediante la explotación de las diferencias existentes entre las proteínas de vasos sanguíneos sanos y enfermos (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 190). Para la pareja de científicos, este nuevo modelo puede orientar el desarrollo de fármacos que actúen en la formación anormal de vasos sanguíneos observada no sólo en tumores, sino también en la artritis y en enfermedades asociadas con problemas en la retina.

Artículos científicos
BOARETO, M. et al. Jagged mediates differences in normal and tumor angiogenesis by affecting tip-stalk fate decision. PNAS. 21 jul. 2015.
BOARETO, M. et al. Jagged-Delta asymmetry in Notch signaling can give rise to a Sender/Receiver hybrid phenotype. PNAS. 3 feb. 2015.

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