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Tapa

La incertidumbre sobre la microcefalia

Registros actuales y anteriores aún no retratan la realidad de este problema en Brasil

RunPhoto/ Getty Images

El virus del Zíka necesitó atravesar medio mundo para salir del anonimato. Durante casi 60 años, circuló por África y Asia prácticamente imperceptible. Sin embargo, al arribar a Brasil halló las condiciones favorables como para propagarse rápidamente y atrajo la atención internacional al convertirse en el principal sospechoso del aumento de casos de microcefalia, un tipo de malformación congénita de la cual poco se había escuchado hablar en el país.

Microcefalia es un vocablo de origen griego utilizado por los médicos para hacer referencia a una condición en la cual los niños nacen con la cabeza demasiado pequeña para el tiempo de gestación. La mayoría de ellos son sanos, según los especialistas. Sólo una pequeña cantidad nace con microcefalia como consecuencia de problemas de desarrollo que dejan el cerebro menor. En esos casos, no existe una cura. Un bebé puede nacer con el cerebro demasiado pequeño a causa de una serie de defectos genéticos: son al menos 16 genes conocidos asociados con este problema. Pero también puede tener microcefalia como consecuencia de razones ambientales, tales como el consumo de alcohol o la exposición a productos tóxicos en la gestación, o de una serie de infecciones, tales como las provocadas por el virus de la rubeola y del herpes, por el parásito de la toxoplasmosis o por la bacteria de la sífilis.

La posibilidad de que el virus también cause ese problema hizo sonar el alerta general debido a la facilidad con que el mismo se propaga. Considerado inofensivo durante mucho tiempo, el virus del Zika entró en Brasil entre 2014 y 2015, y según el Ministerio de Salud, puede haber infectado ya a 1,4 millones de personas. En ese mismo lapso de tiempo, se detectó un aumento de los casos de microcefalia, especialmente en la región nordeste de Brasil. De 2000 a 2014, el ministerio registró un promedio anual de 164 casos de microcefalia. Pero entre octubre de 2015 y el 20 de febrero de este año, la cantidad de casos confirmados llegó a 583.

En medio del brote, políticos y autoridades sanitarias llegaron a afirmar que el país estaría ante la más terrible epidemia de los últimos tiempos, y que, de no contenérsela, podría dejar a toda una generación de brasileños con daños neurológicos o, como dijeron, con “secuelas”.

Sin embargo, comienzan a surgir evidencias de algo que mucha gente ya sospechaba: la cantidad de casos de microcefalia siempre estuvo subestimada en Brasil. Al no conocerse bien la realidad anterior a la entrada del virus del Zika al país, se hace más difícil saber si el problema está aumentando efectivamente, y en caso de que esté, de cuánto es ese aumento y qué proporción del mismo se debe al virus. Con ese panorama, resulta tan importante recabar datos que permitan conocer de qué manera evoluciona el problema en el transcurso del tiempo como estudiar la mejor forma de combatir al virus y al mosquito.

Una indicación importante de que el sistema de salud brasileño no identificaba parte de los casos de microcefalia surge de un estudio reciente realizado por investigadores de Pernambuco y de Paraíba, los dos estados que más informaron sobre nacimientos de bebés con sospechas de que tengan la cabeza anormalmente pequeña durante los últimos meses.

Con la posibilidad de que se esté ante un brote del problema, la médica Sandra da Silva Mattos, especializada en cardiología fetal en Recife, le planteó un desafío a su equipo. La investigadora coordina una red de cardiología que en los últimos años realizó un seguimiento de 100 mil recién nacidos en el vecino estado de Paraíba. Al final de 2015, Da Silva Mattos reclutó a 40 enfermeras y auxiliares de enfermería de 21 maternidades de Paraíba y les pidió que escudriñasen los registros de las salas de parto para recuperar información sobre el 10% de los niños.

Y lo lograron con creces. En diciembre, revisaron las mediciones del tamaño de la cabeza (perímetro cefálico) de 16.208 bebés nacidos entre 2012 y 2015 en Paraíba. Ese estudio indicó que entre el 2% y el 8% de esos niños podría clasificarse como de bebés microcéfalos, dependiendo del criterio que se adopte para definir el problema. Esto representa 320 y 1.300 recién nacidos respectivamente, y no significa que todos los casos sospechosos de microcefalia necesariamente estén asociados con el virus del Zíka.

Lo importante es que aun con una cifra menor, obtenida por el criterio más restrictivo y que representaría a los casos más graves de microcefalia, ya sumaría alrededor de la mitad del promedio anual de 164 casos que el Ministerio de Salud registraba para todo el país a través del Sistema de Información sobre Nacidos Vivos (Sinasc), la base de datos nacional que recaba información sobre los recién nacidos brasileños. En dicha base existe un espacio para insertar las medidas de los cráneos, pero, tal como sospechan varios investigadores, muchas veces no se lo completaba, quizá porque la notificación de microcefalia antes no era obligatoria.

La facilidad de propagación del virus del Zíka (en rojo en la imagen) generó el temor de una epidemia

CDC La facilidad de propagación del virus del Zíka (en rojo en la imagen) generó el temor de una epidemiaCDC

Aumento atípico
Durante los últimos cuatro meses, el Ministerio de Salud registró una cantidad mayor de casos de microcefalia, tras recibir el alerta de médicos de Pernambuco que habían detectado un aumento atípico de nacimiento de niños con la cabeza menor que el considerado normal para el tiempo de gestación.

Desde el 8 de noviembre de 2015 hasta el 20 de febrero de este año, nacieron en el país al menos 5.640 bebés con esas características. Ese número corresponde a un promedio de 46 nuevos casos sospechosos de microcefalia por día, una proporción impresionantemente más elevada que la conocida anteriormente. De 2000 a 2014, el promedio registrado por el Sinasc era de aproximadamente uno cada dos días. El aumento de los posibles casos y la asociación de los mismos con la infección por el virus del Zíka durante la gestación catapultaron a la microcefalia al puesto de principal amenaza contra la salud pública nacional.

“El estudio de Paraíba es importante porque muestra, utilizando los criterios de microcefalia que adopta el ministerio, que existía una ceguera y el Sinasc no estaba detectando la mayoría de los casos”, afirma el neurólogo pediátrico Fernando Kok, docente de neurología infantil de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP).

A decir verdad, la parte identificada anteriormente por el Sinasc era ínfima. Anualmente nacen en Brasil aproximadamente 2,9 millones de niños y los 164 casos de microcefalia notificados por año de 2000 a 2014 representan tan sólo un 0,006% de ese universo. Esa cifra es sumamente baja si se la compara con los pocos datos conocidos de otras poblaciones. Estados Unidos, por ejemplo, adopta un criterio similar al brasileño para definir la microcefalia y registra una proporción de casos más elevada.

En dicho país nacen alrededor de 3,9 millones de bebés por año y, de acuerdo con una revisión publicada en 2009 en la revista Neurology, los casos registrados de microcefalia rondaban los 25 mil. Esto significa que aproximadamente el 0,6% de los bebés estadounidenses padece microcefalia y que el problema allí sería 100 veces más común que en Brasil.

Convertido en una cifra un tanto más concreta, a los efectos de facilitar la comparación, el índice de 0,006% medido por el Sinasc indica que tan sólo 60 recién nacidos brasileños por cada grupo de 100 mil padecerían microcefalia y deberían ser derivados para la realización de otros estudios. En tanto, la tasa más conservadora (un 2%) registrada ahora en Paraíba sería de dos mil niños por cada grupo de 100 mil, ó 58 mil en todo el país.

¿Es mucho? Quizá no. Depende del criterio que se utilice para definir microcefalia. A comienzos de diciembre, el ministerio pasó a clasificar como casos sospechosos de padecer microcefalia a aquellos niños cuyas cabezas miden menos de 32 centímetros (cm) de circunferencia al nacer. Médicos, epidemiólogos y estadísticos suelen utilizar un gráfico bastante sencillo para verificar si determinadas medidas de un individuo escapan mucho al estándar de la población, y en una parte de los casos esa diferencia puede indicar algún problema de salud.

El gráfico se elabora poniendo en el eje horizontal las medidas de las cabezas de los niños de una población y en el eje vertical la cantidad de niños. En general, el tamaño de las cabezas de los recién nacidos humanos oscila entre los 30 cm y los 39 cm. Hace casi 20 años, en el marco de un estudio solicitado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) a un consorcio internacional de científicos, se tomaron varias medidas, entre ellas las de las cabezas de 27 mil niños de distintas poblaciones, la brasileña inclusive. De ese trabajo resultó un gráfico que muestra cómo se distribuye el tamaño de los cráneos en la población humana. Tiene el formato de una campana y es apreciado por los estadísticos pues exhibe propiedades matemáticas muy conocidas.

Una de ellas indica que el promedio ‒en este caso, la suma total de las medidas de las cabezas dividida por el total de niños– divide el gráfico al medio en dos partes simétricas (vea el gráfico). Los estadísticos saben que el área total bajo la curva representa a toda la población estudiada y logran fácilmente calcular la proporción de gente que se encaja en ciertas franjas de la curva.

Graf Grande, pequeno o medianoMédicos y epidemiólogos se basan en esta información para saber si una determinada medida puede indicar un problema de salud. La idea general por detrás de este tipo de herramienta indica que todo lo que se aparta mucho de lo observado en la mayor parte de las gente puede constituir una señal de problemas: esas curvas se utilizan por ejemplo para evaluar si un niño tiene baja estatura y presenta problemas de crecimiento, o para saber si la concentración de determinadas grasas en la sangre alcanzó niveles nocivos para la salud.

En el caso del tamaño del cráneo, los 32 cm adoptados por el ministerio representan el punto de corte para definir si un niño queda bajo sospecha de padecer microcefalia. Ese punto probablemente fue seleccionado porque se aparta bastante del tamaño medio de la cabeza de la mayoría de los recién nacidos. A partir de las 37 semanas de gestación, las cabezas de los bebés considerados sanos suelen medir alrededor de 34,5 cm, según los datos de la OMS. La diferencia puede parecer pequeña, pero 2,5 cm es bastante para un bebé.

Los estadísticos utilizan una medida llamada desviación estándar para hacerse una idea de ese grado de dispersión. En el gráfico en forma de campana, los 32 cm se ubican aproximadamente dos desviaciones estándar por debajo de la media. Con base en las propiedades de la distribución normal, se sabe que una parte pequeña de la muestra, solamente el 2,3%, está más lejos de la media aritmética que dos desviaciones estándar.

Esto significa que el 2,3% de los bebés nacidos en Brasil –el correspondiente a 66,7 mil niños– podría encajarse en la definición de microcefalia del ministerio. Una proporción mucho menor de recién nacidos (del 0,1%, ó 2.900 bebés) tiene la cabeza menor aún. El tamaño del cráneo de esos niños se ubica tres desviaciones estándar por debajo del promedio y, en la mayoría de los casos, esto un indica problema en el desarrollo cerebral.

“La gran mayoría de las niños registrados con microcefalia en cualquier país que sigue las recomendaciones de la OMS [es decir, aquéllos que se ubican dos desviaciones estándar por debajo de la media] será normal con la cabeza pequeña”, explica el epidemiólogo Cesar Victora, de la Universidad Federal de Pelotas (UFPel). El investigador comenta que los casos patológicos, asociados al zika y a otras infecciones o a problemas genéticos, constituyen una pequeña minoría de esos 66,7 mil. “La gran mayoría de esos niños es normal y tiene cabeza pequeña por motivos genéticos no patológicos. Tienen la cabeza y el cuerpo pequeños porque sus padres son pequeños, o porque sufrieron algún tipo de restricción durante el crecimiento intrauterino, por ejemplo, son hijos de madres que fumaron durante la gestación”, dice Victora.

“El hecho de que el tamaño de la cabeza se ubique por debajo de determinado valor no necesariamente significa que existe una enfermedad”, recuerda Kok, quien realiza el seguimiento de los casos de microcefalia en el Hospital de Clínicas de la USP. “Es necesario analizar la medida del cráneo junto a otras informaciones. Ahora bien, si dicha medida se aleja demasiado de la media, es mayor la probabilidad de exista algún problema.”

La microcefalia invisible
Si bien la medida de los desvíos estándar por debajo de la media constituye efectivamente un buen indicador de microcefalia –en algunos países de Europa emplean tres desviaciones estándar–, tanto en Brasil como en Estados Unidos los sistemas de salud están dejando de evaluar a muchos niños que deberían ser tratados con mayor atención. Se sabe que una cantidad corresponde a niños sanos y que no presentarán problemas de desarrollo neurológico en el futuro, pero otra parte puede tener alguna enfermedad y merecería pasar por una evaluación más detallada.

En Brasil, el biólogo paulista Fernando Reinach fue uno de los primeros que presentó esas cuentas ante un público más amplio. En su columna en el periódico O Estado de S.Paulo, publicada el 6 de febrero, Reinach llama la atención acerca de la divergencia entre las cifras oficiales de microcefalia en Brasil y las esperables. En el texto intitulado “La microcefalia que siempre existió”, Reinach afirma: “Esos niños deberían haber sido identificados y examinados con cuidado. Pero no lo fueron, porque la notificación no era obligatoria. Seguramente siempre existieron, pero no existen en las estadísticas del Sistema Único de Salud (SUS). Ahora, con la notificación obligatoria y el pánico que generó el zika, están ‘apareciendo’. Y esta aparición súbita puede ser real y causada por el zika, pero también puede ser una anomalía provocada por la subnotificación en Brasil”, escribió el biólogo.

Una duda sin respuesta
Así como Reinach, algunos investigadores ya entrevistados por Pesquisa FAPESP se quejaron debido a la falta de datos históricos confiables sobre microcefalia en Brasil. La carencia de información de los años anteriores, dicen, hace difícil saber si las cifras actuales están creciendo sólo a causa del zika o si existen otros factores implicados.

Graf La expansionA finales de diciembre, los investigadores del Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (Eclamc), un consorcio internacional que se dedica al seguimiento de los registros de malformaciones en 35 hospitales de siete países, revisaron los datos de microcefalia que habían registrado entre 1967 y 2015 en Brasil y cruzaron con la información recabada durante los últimos tres años por el Sinasc.

En un informe de síntesis disponible en el sitio web del grupo, los investigadores afirman que los números del Sinasc estaban subestimados. Según los cálculos del Eclamc, se esperan dos casos de microcefalia por cada grupo de 10 mil bebés nacidos en el país, pero ese índice sería más elevado en el nordeste, donde el problema es más común que en las otras regiones. Utilizando el índice de microcefalia observado en Europa, calcularon que habría 45 casos entre los 147.597 bebés nacidos en Pernambuco en 2015. Sin embargo, hasta final de diciembre, el estado había reportado 1.153 casos sospechosos (26 veces más). Para los investigadores, estos números sólo podrían explicarse si todas las gestantes pernambucanas hubiesen sido infectadas por el virus. En el documento no se aclara qué proporción de mujeres infectadas podría transmitirle el virus al feto.

Los investigadores del Eclamc sospechan que buena parte del aumento deriva de la identificación activa de casos y concluyen que los datos actuales no permiten evaluar si hubo un real aumento de la prevalencia de microcefalia al momento del nacimiento en el nordeste, cuál es la magnitud de ese aumento y si obedeció a la exposición al zika o al aumento de otras causas. Se consultó al equipo del Eclamc, pero éste no quiso dar entrevistas.

Pese a estas consideraciones y a la causalidad aún no demostrada, a mediados de febrero, el ministro de Salud, Marcelo Castro, dijo que el 40% de los casos sospechosos de microcefalia notificados en los últimos meses se relaciona con la infección por el virus del Zika.

El informe epidemiológico nº 14, dado a conocer por el ministerio a finales de febrero, indica que, de los 5.640 casos notificados entre el 8 de noviembre y el 20 de febrero, 1.533 se investigaron y 583 (el 10,3% de los 5.640) tuvieron la confirmación de microcefalia. Según el documento, análisis moleculares detectaron el material genético del Zika en 67 de los 583 casos confirmados. En los 516 restantes, la confirmación se concretó mediante estudios por imágenes del cerebro, que permitieron observar lesiones anteriormente asociadas al zika. También de acuerdo con el informe, el ministerio sospecha que la mayor parte de las madres de esos niños padecían zika. Sin embargo, no deja claro si en los 516 casos clasificados mediante exámenes por imágenes se descartó la posibilidad de existencia de otras infecciones que provocan microcefalia (toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, herpes y sífilis). El ministerio no respondió a las solicitudes de mayores aclaraciones.

En el informe epidemiológico nº 14 tampoco existen detalles sobre los 950 casos que se excluyeron. El documento sugiere que los niños no tendrían microcefalia de origen infeccioso, pero podrían presentar otra forma del problema.

Se sabe que las infecciones no constituyen la única causa de microcefalia, y quizá ni siquiera sean la más común. En la revisión de 2009 de Neurology, se indica que entre un 15% y un 50% de los casos de microcefalia puede ser de origen genético. Hay al menos 16 genes conocidos que causan el problema cuando sus dos copias se encuentran alteradas. Asimismo, factores ambientales, tales como el consumo de alcohol en la gestación o la exposición a contaminantes y productos tóxicos también pueden causar microcefalia. ¿Cuánto contribuye cada uno de ellos al total de casos? “No conozco estudios que muestren eso”, dice Kok.

Un grupo de médicos y epidemiólogos de Rio Grande do Sul, de São Paulo y de Ceará sospecha que la estrategia de considerar a los bebés que nacen con un cráneo menor que 32 cm como potenciales casos de microcefalia está poniendo en el paquete a muchos bebés sanos.

En un artículo publicado en febrero en la revista Lancet, el equipo coordinado por Cesar Victora, de la UFPel, esgrimió varias razones técnicas para ello. La primera indica que adoptar una nota de corte única para bebés de ambos sexos no es adecuado, toda vez que las niñas nacen en promedio menores que los niños. Asimismo, los investigadores argumentan que un 68% de los bebés brasileños nace antes de completar las 40 semanas de gestación, en parte debido a las altas tasas de cesáreas, y pueden ser menores que lo normal.

Graf Las conexionesPara reducir la cifra de bebés que no padecen el problema –los llamados falsos positivos– entre los que pasarán por más estudios, el grupo sugiere que se adopten curvas de estándar de crecimiento más adecuadas a la realidad de la población brasileña y con mayor poder de detectar los casos verdaderamente positivos, tal como la producida por el consorcio Intergrowth 21st, que el grupo de Pelotas ayudó a desarrollar (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 225). En la actualidad, aparte de los 32 cm para los bebés que nacen a partir de la 37a semana de gestación, el ministerio adopta una curva de crecimiento producida con niños de países ricos ‒la curva de Fenton‒ para realizar el triaje de los nacen prematuros.

Para el médico y epidemiólogo  Eduardo Massad, también docente de la FM-USP, la infección por el virus del Zíka puede explicar parte del aumento de los casos de microcefalia. “¿Exactamente en qué medida? No se sabe”, afirma. A su juicio, lo importante es que se encontró el virus en 67 de los 583 casos confirmados, lo cual refuerza la conexión del virus con el problema, aunque aún no demuestre conclusivamente una relación de causalidad.

“Existe una asociación inequívoca entre la infección por el virus del Zika durante la gestación y el nacimiento de bebés con microcefalia, y es perfectamente plausible atribuir parte del aumento de casos al virus”, dice Masad. “Una parte de los fetos infectados desarrolla microcefalia, pero aún no se sabe el tamaño de esa parte.”

Demasiado rápido
En el estudio de Paraíba, el grupo de Sandra Mattos detectó una elevación principalmente en los casos graves de microcefalia a partir del tercer trimestre de 2015, que podría estar asociada con la circulación del virus. Sin embargo, ella sospecha que se esté llegando demasiado rápido a la conclusión de que el zika es el único causante del problema. “No queremos eliminar la influencia del virus sino cuestionarnos si no habría otros factores implicados, tales como otras infecciones y la subnutrición, comunes en la población”, dice Mattos, quien es directora de la Unidad de Cardiología Materno-Fetal del Real Hospital Portugués de Beneficencia de Pernambuco. “Debemos conocer bien con qué estamos lidiando.”

Las investigaciones epidemiológicas recién están empezando. En Paraíba, el grupo de Mattos participa en un estudio con investigadores de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos y del Ministerio de Salud que tiene como objetivo verificar el riesgo de que mujeres infectadas tengan hijos con microcefalia. En São Paulo, investigadores de la Red Zika ‒un consorcio integrado por alrededor de 40 grupos de universidades e institutos de investigación paulistas financiado por la FAPESP‒ realizarán un estudio similar.

Los resultados se darán a conocer al cabo de ocho meses. Según Masad, también se harán necesarias más y más extensas investigaciones, que abarquen a toda la población y en las cuales se verifique qué proporción de gestantes está infectada por el virus y si las mismas tienen hijos sanos o con problemas.

Artículos científicos
SOARES DE ARAÚJO, J. S. et al. Microcephaly in northeast Brazil: a review of 16 208 births between 2012 and 2015. Bulletin of the World Health Organization. 4 feb. 2016.
ASHWAL, S. et al. Practice parameter: evaluation of the child with microcephaly (an evidence-based review). Neurology. v. 73. p. 887-97. 2009.
VICTORA, C. G. et al. Microcephaly in Brazil: how to interpret reported numbers? Lancet. 13 feb. 2016.

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