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Tapa

La prueba final de la fosfoetanolamina

Los ensayos clínicos en seres humanos deberán comprobar si este compuesto podría resultar útil para el tratamiento de algún tipo de cáncer

La pastilla de la discordia: el gobierno federal brasileño aprobó la fosfoetanolamina antes de que el compuesto haya sido testeado en forma adecuada

Léo Ramos La pastilla de la discordia: el gobierno federal brasileño aprobó la fosfoetanolamina antes de que el compuesto haya sido testeado en forma adecuadaLéo Ramos

En las próximas semanas, los supuestos efectos benéficos de la fosfoetanolamina sintética, que desde hace más de dos décadas se viene utilizando sin aval científico como un intento por tratar el cáncer, comenzarán a ponerse a prueba a través de dos estudios clínicos independientes. El polémico compuesto, que a partir de la década de 1990 produce Gilberto Chierice, profesor titular (actualmente jubilado) del Instituto de Química de São Carlos en la Universidad de São Paulo (IQSC-USP), en forma artesanal, será testeado por primera vez en forma controlada en seres humanos, siguiendo los protocolos de una investigación científica, en los estados de São Paulo, Ceará y Río de Janeiro. En un lapso de varios meses, que tal vez sean años si los resultados son prometedores, médicos e científicos involucrados en los experimentos estudiarán minuciosamente su eventual efecto sobre diversos tipos de tumores. “Cuando concluyan los ensayos, estaríamos en condiciones de salir del campo de lo subjetivo, donde algunos pacientes relatan mejoría mediante la administración de la fosfoetanolamina, y contaríamos con información objetiva sobre los beneficios o la nulidad del compuesto para el tratamiento de algún tipo de cáncer”, dice Roger Chammas, docente de oncología básica de la Facultad de Medicina de la USP (FM-USP) y coordinador del Centro de Investigación Traslacional en Oncología del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp).

El primer estudio será el del Icesp. Se le administrará la candidata a utilizarse como droga anticáncer, durante dos meses, a un grupo de 10 pacientes con esa enfermedad para confirmar su aparente estatus de atóxica. “Necesitamos validarlo antes de proseguir con los trabajos”, dice Paulo Hoff, director general del Icesp y coordinador del estudio. De no surgir problemas de seguridad, las pastillas de fosfoetanolamina comenzarán a administrársele a un conjunto de 210 pacientes, divididos en grupos de 21 enfermos, que padecen los 10 tipos más comunes de cáncer: cabeza y cuello, mama, próstata, cuello del útero, colon y recto, estómago, hígado, pulmón, páncreas y melanoma. En caso de que el compuesto surta algún efecto benéfico, el experimento podría ampliarse incluyendo hasta mil pacientes y prolongarse durante dos años.

El protocolo científico de este estudio, cuya financiación, a un costo de dos millones de reales, correrá por cuenta de la gobernación paulista, ya fue aprobado por la Comisión Nacional de Ética en la Investigación del Consejo Nacional de Salud (Conep-CNS) y por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), el organismo federal que regula el registro de medicamentos y alimentos. La fosfoetanolamina que se empleará en el estudio fue sintetizada por la empresa PDT Pharma, de la localidad de Cravinhos, en el interior paulista, y está siendo encapsulada por la Fundación para el Remedio Popular (Furp), el laboratorio farmacéutico oficial del estado de São Paulo. “Ni bien recibamos las cápsulas, podremos comenzar con el estudio”, dice Hoff. Seis meses después del inicio de los ensayos, se dispondrá de una idea preliminar acerca de los beneficios del compuesto para algún tipo de tumor, opina el director general del Icesp.

La segunda iniciativa involucra al Núcleo de Investigación y Desarrollo de Medicamentos de la Universidad Federal de Ceará (NPDM-UFC) y al Instituto Nacional del Cáncer (Inca), de Río de Janeiro. En el mes de agosto, el NPDM se propone dar comienzo a la denominada fase 1 de la investigación clínica (ensayos en seres humanos) con la fosfoetanolamina, en la cual se administrarán cuatro dosis diferentes del compuesto por vía oral a un grupo de 60 a 120 voluntarios sanos, sin cáncer, para chequear su toxicidad. “Para ese entonces, deberíamos disponer de todos los informes de los estudios preclínicos de nuestro grupo de trabajo, y también de las autorizaciones necesarias para el comienzo de los ensayos”, dice el médico Manoel Odorico de Moraes, docente de la UFC y coordinador del núcleo.

016-023_CAPA Fosfo_243Si el compuesto resulta aprobado en ese ensayo inicial, se proseguirá con los estudios clínicos de fase 2 en el Inca. En esa etapa, se lo probará en unos 200 pacientes, divididos en cuatro grupos de 50 individuos, cada uno con un tipo de cáncer que no responda adecuadamente al tratamiento estándar: melanoma, cuello de útero, adenocarcinoma de pulmón sin mutación del gen EGFR y de mama triple negativo (sin tres tipos de biomarcadores). “En primera instancia, realizaremos un ensayo de la fosfoetanolamina en un grupo de 20 pacientes con cada tipo de tumor”, dice la médica Marisa Maria Dreyer Breitenbach, coordinadora de investigación del Inca. Si los resultados son positivos en al menos el 10% de los pacientes, el compuesto será administrado al resto de los enfermos del grupo. Finalmente, en caso de continuar presentando un efecto prometedor en una parte significativa de los pacientes, podría testearse la molécula en una población mayor que padezca cáncer. “Debemos realizar todos los ensayos. No se puede sencillamente extrapolar a los seres humanos los resultados positivos que se obtuvieron en estudios efectuados con animales o en células de cultivo en laboratorio”, dice Dreyer Breitenbach. Los test en el NPDM-UFC y en el Inca forman parte del conjunto de estudios preclínicos y clínicos que está llevando a cabo un grupo de trabajo que conformaron, en octubre del año pasado, los ministerios de Salud y de Ciencia, Tecnología e Innovación para el estudio de la fosfoetanolamina. Se contempla una asignación de hasta 10 millones de reales para financiar las iniciativas del grupo de trabajo, que podrían extenderse por un lapso de tres años. No obstante, ese monto no sería suficiente como para cubrir todos los gastos si la fosfoetanolamina llega hasta las etapas finales de los ensayos.

Según Chierice, quien se jubiló en la USP en diciembre de 2013, la fosfoetanolamina que se produce en su laboratorio habría sido testeada en pacientes con cáncer durante la segunda mitad de los años 1990 en el Hospital Amaral Carvalho, de la localidad de Jaú (São Paulo), con el cual su grupo estableció un convenio de investigación científica. Empero, a través de su asesoría de prensa, el hospital niega haber administrado el compuesto a seres humanos en aquella época.

La molécula de la fosfoetanolamina, cuya fórmula química es C2H8NO4P, es producida naturalmente por los mamíferos, el hombre inclusive. Se elabora en el retículo endoplasmático de las células eucariotas, que contienen un núcleo y orgánulos protegidos por membranas. Se encuentra presente en todos los tejidos y órganos y en la leche materna. El compuesto está definido como un precursor de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, moléculas implicadas en la síntesis de los fosfolípidos, un tipo de grasas que son el principal constituyente de las membranas celulares. La conexión de la fosfoetanolamina con el cáncer se remonta a 1936, cuando se aisló por primera vez en tumores bovinos. Posteriormente, se la sintetizó en laboratorio y actualmente se la comercializa como ingrediente químico y aparece en la fórmula de algunos suplementos de calcio que se venden en el exterior.

Apuestas heterodoxas
Los ensayos en pacientes serían una etapa natural de la investigación clínica si la fosfoetanolamina hubiera transitado el recorrido legal clásico previsto en el proceso de registro de un nuevo fármaco bajo el control de las autoridades sanitarias. Pero su historial es algo peculiar, con apuestas heterodoxas, lo cual sitúa al compuesto ante un trance jurídicamente inusitado desde el 14 de abril. A partir de esa fecha, una ley federal, promulgada por el Senado y sancionada sin vetos por la Presidencia de la República, autorizó su empleo en pacientes con cáncer amparados por un dictamen médico con el diagnóstico de la enfermedad. La disposición, convocante popularmente, se tomó amén de que no existiera ningún estudio científico acerca de la seguridad y los argüidos efectos positivos de la fosfoetanolamina en los seres humanos, pasando por encima de las prerrogativas de la Anvisa, el organismo comisionado para la regulación del sector farmacéutico. La provisión de las pastillas se le encargó a PDT Pharma solamente para los ensayos en el Icesp. La USP cerró al final del mes de marzo el antiguo laboratorio de Chierice en el IQSC y el Supremo Tribunal Federal (STF) le concedió, a comienzos de abril, el derecho a dejar de proveerles el compuesto a pacientes cuando el stock de pastillas se acabara. La Anvisa, las sociedades médicas, la Academia Brasileña de Ciencias (ABC) y otras entidades científicas adoptaron una postura contraria a la ley. Al fin y al cabo, la fosfoetanolamina no fue registrada como medicamento en ningún lugar del mundo.

Las moléculas candidatas a su reconocimiento como medicamentos deben sortear la fase de investigación preclínica antes de que pueda probárselas en individuos sanos o en pacientes. En esa etapa, la toxicidad y los posibles efectos terapéuticos del compuesto se estudian in vitro, en células de animales o humanas cultivadas en laboratorio, e in vivo, en modelos animales, generalmente ratones, con una versión de la enfermedad humana a la que estaría destinado el pretendido fármaco. Alrededor del 90% de las moléculas que se estudian no ofrece resultados satisfactorios y no supera esta fase. Aquéllas que se muestran seguras y con potencial como para combatir alguna patología pueden tornarse objeto de estudios clínicos, es decir, pueden probarse en seres humanos. “Muchos compuestos que exhiben buenos resultados en los experimentos in vitro no surten el mismo efecto en los ensayos en humanos”, dice Dreyer Breitenbach, del Inca. En caso de que realmente se demuestre su eficiencia para el tratamiento de una patología, con mayores beneficios que daños, el aspirante al estatus legal de fármaco resulta aprobado y se lo registra en Anvisa como un medicamento para un determinado problema de salud. Todo este proceso, difícilmente demanda menos de 10 años, porque es necesario tener la certeza de que el medicamento provoca el efecto deseado sin resultar tóxico (véase la infografía).

Células dividiéndose: la velocidad del proceso incrementa el riesgo de padecer cáncer

Thomas Ried/ NCI Center for Cancer Research Células dividiéndose: la velocidad del proceso incrementa el riesgo de padecer cáncerThomas Ried/ NCI Center for Cancer Research

Hay alrededor de una decena de estudios publicados en revistas internacionales al respecto del empleo de la fosfoetanolamina solamente en linajes de células de animales y humanos cultivados en laboratorio (in vitro), así como trabajos en animales modelo con cáncer (in vivo). En líneas generales, estos trabajos sugieren que la fosfoetanolamina no resulta tóxica para las células sanas, sin cáncer, y podría actuar contra algunos tipos de tumores: melanoma, mama, leucemia, hígado, pulmón, riñón, óseo y glioblastoma (cerebro). El autor de la mayoría de esos trabajos es Durvanei Augusto Maria, del Laboratorio de Bioquímica y Biofísica del Instituto Butantan, en colaboración con el propio Chierice y sus colegas.

En los últimos 10 años, Durvanei Maria se ha abocado en forma sistemática al estudio de la fosfoetanolamina en experimentos preclínicos. “Trabajo con la fosfoetanolamina pura, cristalizada, que es soluble en agua y que me fue provista por el profesor Chierice”, relata el investigador, quien actualmente supervisa a dos maestrandos y un doctorando, con becas de la FAPESP, para el estudio del compuesto. “Se las inoculo a los animales por vía endovenosa o intraperitoneal, no por vía oral, como sucede con los pacientes que toman la pastilla”. Este detalle resulta crucial. Las tasas de difusión, absorción, deposición y eliminación de una droga pueden variar mucho en función del modo en que se la ingirió. Entre los estudios recientes de Durvanei Maria con la fosfoetanolamina sobresalen un artículo en el British Journal of Cancer, en noviembre de 2013, y otro que se publicó el 18 de abril de 2016 en la versión online del International Journal of Nanomedicine.

Según el investigador del Butantan, el supuesto mecanismo de acción de la fosfoetanolamina contra el cáncer es diferente a la forma en que actúan la quimioterapia y la radioterapia. “Creemos que promueve la analgesia y altera la composición de los lípidos [grasas] alrededor de las células con cáncer”, dice Durvanei Maria. De esta manera, el compuesto modificaría el funcionamiento de las mitocondrias y estimularía la apoptosis (la muerte programada) de las células con cáncer, preservando las sanas. De acuerdo con Chierice, la fosfoetanolamina se comporta como una especie de marcador de las células con cáncer, que operan en forma anaeróbica, sin oxígeno, mientras que las sanas requieren oxígeno para su subsistencia. Así ‒siempre de acuerdo con el químico de São Carlos‒, el compuesto ayudaría al sistema inmunológico del paciente a contrarrestar la enfermedad. “Los médicos mencionan que existen unos 150 tipos de cáncer, pero sólo existen estas dos clases de células, las anaeróbicas y las aeróbicas”, sostiene Chierice.

A juicio de Roger Chammas, el hipotético mecanismo de acción de la fosfoetanolamina propuesto por Chierice y su grupo resulta interesante y plausible, pero hay que demostrarlo con más estudios y denota un desconocimiento de la complejidad de los sistemas biológicos. “Ellos suponen que ese cóctel sería modificado por el organismo y generaría fosfolípidos que, entonces, producirían un efecto sobre los tumores”, dice Chammas. “Esa hipótesis no ha sido testeada. Necesitamos más estudios”.

El químico Gilberto Chierice: las pastillas se fabricaban en su antiguo laboratorio en la USP de São Carlos

Léo Ramos El químico Gilberto Chierice: las pastillas se fabricaban en su antiguo laboratorio en la USP de São CarlosLéo Ramos

El contenido de las cápsulas
En la etapa inicial de sus actividades, el grupo de trabajo creado por los ministerios de Salud y Ciencia, Tecnología e Innovación analizó el contenido de las cápsulas elaboradas en São Carlos, sintetizó la fosfoetanolamina de acuerdo con el método de Chierice y realizó algunos estudios preclínicos. Con excepción de la comprobada ausencia de toxicidad y la constatación de que no promueve mutaciones en el ADN, la fosfoetanolamina no presentó resultados alentadores para sus defensores. El grupo de Luiz Carlos Dias, coordinador del Laboratorio de Química Orgánica Sintética de la Universidad de Campinas (LQOS-Unicamp), analizó el peso y el contenido de 16 pastillas. Ninguna de ellas tenía el peso consignado, de 500 miligramos (mg), variando entre 233 mg y 368 mg. “El proceso de elaboración de las píldoras carecía de cualquier control: se realizaba en forma amateur”, informa el farmacéutico Eliezer J. Barreiro, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) y coordinador del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Fármacos y Medicamentos (INCT-Inofar), quien firmó el informe sobre las cápsulas del compuesto junto a Dias.

Las pastillas contenían, en promedio, un 32,2% de fosfoetanolamina y otros cuatro componentes: un 34,9% de fosfatos de calcio, magnesio, hierro, manganeso, aluminio, zinc y bario; un 3,6% de pirofosfatos de calcio, magnesio, hierro, manganeso, aluminio, zinc y bario; un 18,2% de monoetanolamina protonada, y un 3,9% de fosfobisetanolamina. “Esperábamos toparnos con un sólo compuesto, y detectamos cinco”, dice Dias. Incluso, como parte de los estudios preclínicos efectuados por el grupo de trabajo, el Centro de Innovación en Ensayos Preclínicos (CIEnP), un instituto privado sin fines de lucro ubicado en Florianópolis, constató que la monoetanolamina, y no la fosfoetanolamina, reportó actividad tóxica in vitro contra células tumorales de piel y del páncreas. Sin embargo, la monoetanolamina se mostró útil contra las células cancerígenas únicamente en una concentración elevada: alrededor de tres mil veces mayor que la que se utiliza en los compuestos quimioterapéuticos. “La fosfoetanolamina pura resulta inocua”, sostiene João Batista Calixto, profesor titular jubilado de Farmacología en la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC) y coordinador del CIEnP. En el estado de Ceará, el núcleo bajo la coordinación de Manoel Odorico de Moraes, de la UFC, tampoco registró toxicidad de la fosfoetanolamina contra cinco diferentes linajes de células humanas y de ratones cultivadas in vitro, tres de ellas con tumores y dos, sin cáncer.

Chierice y Durvanei Maria impugnan la mayoría de los resultados preclínicos que presentó el grupo de trabajo montado por el gobierno federal. “Nunca dije que las pastillas sólo contenían fosfoetanolamina”, dice Chierice. “El compuesto es ácido y debe neutralizarse con bases para poder administrárselo a la gente”. Si bien admite que el peso de las cápsulas elaboradas en su antiguo laboratorio de São Carlos podría presentar alguna variación, le sorprendió la presencia de bario en los test efectuados por la Unicamp. “No deben haber realizado las pruebas con la fosfoetanolamina de las cápsulas. Deben haber sintetizado el compuesto mediante un método diferente al mío”, dice Chierice. Dias reitera que los test se llevaron a cabo con el contenido de las cápsulas elaboradas en São Carlos. Durvanei Maria también argumenta que los estudios efectuados por el grupo de trabajo emplearon concentraciones muy bajas de fosfoetanolamina. Por eso no ofrecieron resultados similares a los de sus investigaciones realizadas en el Instituto Butantan.

Como experto en la síntesis de polímeros derivados del ricino que podrían utilizarse en aplicaciones médicas (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 91), Chierice nunca había trabajado con la fosfoetanolamina hasta finales de la década de 1980. En esa época, en el marco de un experimento con un electrodo selectivo para calcio, se topó con el compuesto. Consultó en la literatura científica y su primera impresión fue que la fosfoetanolamina podría ser cancerígena. Luego pasó a pensar exactamente lo contrario. “Detecté que el organismo producía la fosfoetanolamina para defenderse del tumor”, relata Chierice. Durante meses, intentó producir el compuesto en su laboratorio. La síntesis de la fosfoetanolamina resultó exitosa cuando combinó dos sustancias: la monoamina y el ácido fosfórico, mediante un método cuya patente solicitaría en 2008. Era una forma barata y con alto rendimiento para la elaboración del compuesto, según dice.

Demanda de fosfoetanolamina frente al IQSC: la Justicia llegó a obligar a la USP a entregarle el compuesto a algunos pacientes, pero actualmente, la distribución de las píldoras se encuentra prohibida

Cecília Bastos/ USP Demanda de fosfoetanolamina frente al IQSC: la Justicia llegó a obligar a la USP a entregarle el compuesto a algunos pacientes, pero actualmente, la distribución de las píldoras se encuentra prohibidaCecília Bastos/ USP

Convenio con el hospital
En 1995, el químico de São Carlos selló un convenio con el Hospital Amaral Carvalho para testear, durante cinco años, tres proyectos de su laboratorio: prótesis de ricino, un bactericida/ fungicida, también extraído de esa planta, y la fosfoetanolamina en pacientes con cáncer. Más o menos por esa época, el compuesto habría comenzado a llegar a manos de los pacientes con cáncer. “Inicialmente, le proveí la fosfoetanolamina al hospital para que efectuara las pruebas”, afirma Chierice, quien posee una copia de ese convenio. “Todo contó con la aprobación del comité de ética del hospital y del Ministerio de Salud. Anvisa aún no existía”. Con el paso del tiempo, según el químico, los médicos del hospital habrían comprobado que los resultados de los test eran buenos y comenzaron a solicitar que los propios pacientes retiraran las cápsulas del compuesto en el laboratorio de Chierice en la USP. Si eso se hizo así, los ensayos con pacientes en el Amaral Carvalho nunca fueron divulgados y el hospital ahora niega haberles administrado fosfoetanolamina a los enfermos.

Al finalizar el convenio entre el grupo de Chierice y el hospital, en el año 2000, los pacientes de la región de São Carlos y de otros puntos del estado y del país comenzaron a dirigirse al laboratorio del IQSC en busca de las pastillas de la USP que, según relatos de pacientes que habrían utilizado el compuesto, serían capaces de curar el cáncer. Chierice no se negaba a ayudar a los enfermos y su laboratorio se convirtió en objeto de una romería silenciosa de pacientes y familiares, a veces desesperados. El químico calcula que habría elaborado unas 40 mil cápsulas por año, suficientes para dar cuenta de la demanda de aproximadamente 800 personas. “Nunca hice nada a escondidas. Todos sabían sobre la fosfoetanolamina. Muchos colegas de la USP tuvieron sus pastillas”, afirma el químico.

Esa situación se mantuvo oculta a la vista del público masivo durante años. En diciembre de 2013, Chierice cumplió 70 años y se jubiló obligatoriamente de la universidad. En junio de 2014, una resolución del IQSC avaló la prohibición federal al respecto de la producción y distribución, a cargo de investigadores de la universidad, de sustancias no aprobadas como medicamentos por la Anvisa y el Ministerio de Salud. La declaración no mencionaba la fosfoetanolamina, pero ése era su objetivo. “Mientras me desempeñé como docente en la USP, nunca tuve la valentía de prohibir su producción”, dice Chierice. Al comienzo de este año, la USP denunció al químico por curanderismo y el delito de contravención en perjuicio de la salud pública.

Pacientes que estaban recibiendo la fosfoetanolamina de manera informal (e irregular a la luz de la legislación de Anvisa) obtuvieron amparos en la Justicia concediéndoles el derecho legal de seguir recibiendo de la USP las píldoras con el compuesto. La USP argumentó que no era un laboratorio farmacéutico y que no disponía de investigaciones que autorizaran su empleo en seres humanos. Al final del año pasado, el debate llegó a la Cámara de Diputados y al Senado, donde Chierice y otros investigadores de su grupo acudieron para defender el uso del compuesto.

Los ensayos clínicos que pronto darán comienzo en el país no pondrán punto final a la polémica. Chierice no los reconoce totalmente y no da señales de que pretenda modificar su punto de vista. “Estoy efectuando pruebas con la fosfoetanolamina en el exterior, para compararlos con los resultados obtenidos aquí”, dice, sin mencionar a los laboratorios. “Estoy convencido de que he descubierto la cura del cáncer”. Frases de ese tenor generan expectativas que la mayoría de los científicos considera irreales. Los oncólogos no creen que exista una única droga capaz de combatir a los alrededor de 200 tipos de tumores. “No elaboramos nuestros ensayos con la esperanza de que la fosfoetanolamina pueda ser milagrosa, lo cual no sería justo con el compuesto”, dice Paulo Hoff, del Icesp. “Vamos a analizar sus eventuales efectos en forma independiente, en cada uno de los 10 grupos de pacientes con distintos tumores”.

Proyectos
1.
Análisis de los efectos antitumorales de la fórmula liposomal Dodac/ fosfoetanolamina sintética en un modelo de hepatocarcinoma (nº 2015/02950-1); Modalidad Becas en Brasil – Doctorado Directo; Investigador responsable Durvanei Augusto Maria (Instituto Butantan); BeneficiarioArthur Cassio de Lima Luna; Inversión R$ 93.974,40
2. Análisis de los efectos antiproliferantes y de apoptosis de la fórmula liposomal Dodac asociados a la fosfoetanolamina sintética en células de carcinoma espinocelular de la cavidad oral (nº 2015/00547-5); Modalidad Becas en Brasil – Maestría; Investigador responsable Durvanei Augusto Maria (Instituto Butantan); Beneficiaria Larissa Kim Higashi de Carvalho; Inversión R$ 49.143,90
3. Evaluación como antitumoral de la fórmula liposomal Dodac con el compuesto de fosfoetanolamina sintética en células tumorales de mama humana (nº 2014/02344-1); Modalidad Becas en Brasil – Maestría; Investigador responsable Durvanei Augusto Maria (Instituto Butantan); Beneficiaria Manuela Garcia Laveli da Silva; Inversión R$ 47.624,90

Artículos científicos
LUNA, A. C. L. et al. Potential antitumor activity of novel Dodac/ PHO-S liposomes. International Journal of Nanomedicine. 18 abr. 2016.
FERREIRA, A. K. et al. Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects. British Journal of Cancer. v. 109. n. 11, p. 2819-28. 2013.

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