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Investigación empresarial

El remedio es innovar

La empresa Cristália abre el camino hacia el desarrollo de nuevos fármacos y nuevos procesos de producción

Directores e investigadores de la empresa en Itapira, de izquierda a derecha: Edson Lima, Eduardo Gottardo, Danielle Cavalcante, Kesley de Oliveira, Marcos Alegria, Ney Leite y German Wasermann

Léo Ramos Directores e investigadores de la empresa en Itapira, de izquierda a derecha: Edson Lima, Eduardo Gottardo, Danielle Cavalcante, Kesley de Oliveira, Marcos Alegria, Ney Leite y German WasermannLéo Ramos

En el mes de junio, durante la BIO International Convention 2016, una importante feria y conferencia mundial del área de biotecnología, realizada en San Francisco, Estados Unidos, se concretó la presentación de una pomada que contiene la enzima colagenasa y que se utiliza en el tratamiento de heridas y quemaduras. Este fármaco, formulado por la empresa farmacéutica Cristália, con sede en la localidad de Itapira (São Pulo), no constituye precisamente una novedad con respecto a la molécula o al tratamiento, pero sí lo es en lo que hace a la forma de producirlo. El principio activo del medicamento, una enzima, era elaborado hasta ahora únicamente por la bacteria Clostridium histolyticum en medio de cultivo con proteínas animales. Ahora las proteínas se producen en Cristália en medio vegetal. “Esto asegura que no existan posibles contaminaciones con proteínas animales”, explica el médico Ogari Pacheco, presidente del consejo de administración y socio fundador de esta empresa. Otra ventaja consiste en que el principio activo se importaba y ahora se elabora en Brasil. “La colagenasa proporciona un tratamiento indoloro y nuestro centro de biotecnología logró desarrollar el principio activo con alta pureza, de manera más segura para el paciente, lo que nos abre las puertas del mercado internacional.”

“Éste fue el primer producto biotecnológico a base de microorganismos aprobado por Anvisa [la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria], en abril de este año, proveniente de la biodiversidad brasileña. Tuvimos una buena recepción en la Bio Convention y ahora pretendemos sacar a la colagenasa al mercado interno y externo”, anuncia el químico Marcos Alegria, director de Biotecnología de la empresa y exinvestigador de Alellyx, una empresa de biotecnología del área de caña de azúcar y naranja, una spin-off del Proyecto Genoma de la bacteria Xyllela fastidiosa, finalizado en 2000. “También participé en la secuenciación del genoma de la bacteria Xanthomonas citri, causante del cancro cítrico, cuando estaba haciendo mi doctorado en la USP, entre 1999 y 2004.”

Empresa
Cristália
Centro de I&D
Itapira, interior de São Paulo
Personal
3.186 empleados en toda la empresa
Principales productos
Medicamentos anestésicos, antipsicóticos, contra la disfunción eréctil y para la cicatrización y las quemaduras

La colagenasa constituye una inversión de Cristália con miras a convertirse en representante de la industria farmacéutica brasileña que no sólo elabora medicamentos genéricos o trabaja con fitoterapéuticos, sino que también innova al sacar en el mercado tecnologías de procesos y principios activos inéditos. Este camino innovador empezó en 2007, cuando la empresa, al cabo de siete años de estudios, concibió el primer fármaco brasileño formulado con base en un principio activo inédito, pasando por todos los niveles de estudios clínicos y de producción hasta llegar al medicamento Helleva, en ese momento uno de los cuatro fármacos del mundo destinados al tratamiento de la disfunción eréctil.

Pacheco, quien es médico cirujano, dice que la empresa siempre se orientó hacia la innovación. Cristália fue fundada en 1972 para producir medicamentos destinados a las clínicas psiquiátricas de Itapira, una ciudad donde tienen su sede varios establecimientos de este tipo. El médico era socio de una de esas clínicas, llamada Cristália, y empezó a producir también productos esencialmente de uso hospitalario, tales como anestésicos. Según datos de la empresa, Cristália está presente en el 95% de los hospitales brasileños, aparte de exportar a 30 países de América Latina, África y Medio Oriente. Su facturación fue de 1.700 millones de reales en 2015, con una inversión del 7% en investigación, desarrollo e innovación. “De esa facturación, el 18% proviene de medicamentos que desarrollamos acá”, informa Pacheco. La empresa cuenta con una plantilla de personal de 3.186 empleados, de los cuales son 31 doctores y 18 magísteres que actúan en el área de investigación.

Síntesis química para la producción de insumos farmacéuticos en el laboratorio de investigación y desarrollo

LÉO RAMOS Síntesis química para la producción de insumos farmacéuticos en el laboratorio de investigación y desarrolloLÉO RAMOS

“Buscamos productos de elaboración más difícil. No es tan sólo hacer una copia”, revela el socio de la empresa. Para avanzar por ese camino, Cristália empezó a abrirse y a buscar en las universidades e institutos de investigación ideas que pudiesen concretarse. En 2004, se creó el consejo científico de la empresa, con la colaboración de una excompañera de Pacheco en la facultad de medicina, la médica Regina Scivoletto, presidente del consejo y docente jubilada del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP. “Hoy en día, son decenas de universidades e institutos que remiten al consejo los resultados de sus investigaciones o son socios en el desarrollo”, comenta Scivoletto. La orientación es buscar en la universidad ideas para producir medicamentos. En el consejo, investigadores internos y externos presentan el proyecto, que es analizado en todos sus aspectos, tales como patentes, exigencias regulatorias y de síntesis de moléculas. Dicho consejo es multidisciplinario y reúne a investigadores de la USP y de las universidades de Campinas (Unicamp) y federales de Río de Janeiro (UFRJ), de Amazonas (Ufam) y de São Paulo (Unifesp). A veces en la universidad el efecto de la molécula es muy bueno en lo que hace a los requisitos terapéuticos y pasa en el consejo, pero al probárselo en los laboratorios presenta toxicidad.

Desde 2004, se han depositado 89 patentes de moléculas, de nuevos usos de fármacos y de procesos, muchas de alcance internacional. El Centro de Investigación, Desarrollo e Innovación de Cristália, inaugurado en 2009, está compuesto por los departamentos de Desarrollo de Nuevos Productos (DNP) y de Investigación e Innovación (I&I), que utilizan la misma estructura física de laboratorios. Uno de los productos que se encuentra en desarrollo en el I&I es la sílice mesoporosa nanoestructurada, una sustancia adyuvante que puede utilizarse como medio de transporte de vacunas orales. Vacunas como la de la hepatitis, actualmente inyectables, podrán tener en algunos años versiones en gotas, lo cual abarataría su aplicación. Este tipo de sílice empezó a cobrar forma con los estudios de la física Márcia Carvalho de Abreu Fantini, del Laboratorio de Cristalografía del Instituto de Física de la USP, y de Osvaldo Augusto Sant’Anna, investigador del Laboratorio de Inmunoquímica del Instituto Butantan, quien ideó la sustancia para la vacuna contra la hepatitis B. En 2005, la empresa y el Butantan firmaron una asociación para desarrollar el adyuvante para vacunas.

Análisis de cultivos de bacterias en un estudio de nuevos fármacos

Léo Ramos Análisis de cultivos de bacterias en un estudio de nuevos fármacosLéo Ramos

La sílice mesoporosa también se mostró eficaz para incrementar la población protegida con vacunas. Gran parte de las mismas no inmuniza al 100% de la gente: puede ser el 90%, por ejemplo. “Esto ya ha quedado demostrado en animales”, explica la biomédica Danielle Cavalcante, coordinadora del departamento de I&I. “Nuestros estudios muestran que esa sílice es una plataforma que puede emplearse en otros productos. Las partículas se adhieren a la superficie no sólo del antígeno de las vacunas, sino también de las moléculas de otras drogas”, dice Cavalcante. El producto se encuentra ahora en la etapa de ensayos clínicos. La investigadora estima que en dos años la sílice mesoporosa podrá salir al mercado.

Sin efecto tóxico
Otro medicamento desarrollado en Cristália, en este caso disponible en el mercado, es el Novabupi (clorhidrato de bupivacaína), un anestésico local. “Modificamos la estructura química de esa sustancia, eliminando la parte que tiene efecto tóxico, lo cual tornó al medicamento inyectable más aceptable y con menos efectos colaterales”, explica el farmacólogo Edson Lima, director de la División de Farmoquímica de Cristália, un área que produce el 53% de los principios activos utilizados por la empresa. Lima es exdocente del Instituto de Química de la Universidad Federal de Río de Janeiro (IQ-UFRJ) y exinvestigador del Instituto de Tecnología en Fármacos (Farmanguinhos), también en Río de Janeiro. Las modificaciones y reordenamientos de moléculas constituyen una línea en la cual Cristália está invirtiendo cada vez más, junto con la formulación de nuevos principios activos. Uno de los profesionales que trabajan en dicha área es la física Kesley Moraes de Oliveira, responsable de la selección y la simulación computacional de nuevas moléculas. Moraes de Oliveira trabajó en el proyecto del Helleva e informa que el equipo ya ha estudiado más de 180 moléculas, muchas aún en análisis.

Reactor calorimétrico en el laboratorio de ampliación de escala

Léo Ramos Reactor calorimétrico en el laboratorio de ampliación de escalaLéo Ramos

Para posicionarse mejor en el mercado nacional, la empresa también se concentró en la infraestructura de fabricación de insumos. En 2013, inauguró un centro de biotecnología en el mismo complejo industrial instalado al lado de la carretera que une la localidad de Itapira a Lindóia. Allí se están produciendo tres medicamentos que se encuentran en fase de ensayos clínicos: el anticuerpo monoclonal genérico trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama; la proteína etanercept, también genérica, para el tratamiento de la artritis y la psoriasis; y la somatropina, hormona del crecimiento humano producida con tecnología de ADN recombinante, basada en la clonación del gen codificador de la hormona.

En otra fábrica, la de biotecnología anaeróbica, se produce la colagenasa. Todos estos emprendimientos contaron con la consultoría de Spartaco Astolfi Filho, actualmente docente de la Ufam, y de Josef Ernst Thiemann, dos exinvestigadores de Biobras, una empresa de Minas Gerais que desarrolló tecnología destinada a la producción de insulina humana a finales de los años 1970. La empresa fue adquirida por la danesa Novo Nordisk en 2001. Ambos científicos también han incentivado a los investigadores de Cristália a buscar nuevas moléculas en la biodiversidad brasileña, incluso con la mira puesta en la producción de nuevos antibióticos.

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