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GENÉTICA

Las copias que marcan la diferencia

Una comparación del genoma de primates refuerza la influencia de las retrocopias en la diversificación de especies e individuos

Genes en movimiento La figura de arriba relaciona los puntos de origen y destino de las 8 mil retrocopias en los 24 cromosomas humanos. Cada línea de color representa a un gen, copiado en su cromosoma de origen, con el mismo color. Las copias ‒o retrocopias‒ se diseminan e instalan en otros cromosomas, con colores diferentes. Debajo, un mono tití, una de las especies de primates cuyo genoma se estudió

RCPedia Genes en movimiento: La figura de arriba relaciona los puntos de origen y destino de las 8 mil retrocopias en los 24 cromosomas humanos. Cada línea de color representa a un gen, copiado en su cromosoma de origen, con el mismo color. Las copias ‒o retrocopias‒ se diseminan e instalan en otros cromosomas, con colores diferentesRCPedia

Los genes conocidos como retrocopias, es decir, que generan copias de sí mismos y se instalan en otros genes, habrían contribuido para el surgimiento de nuevas especies de primates a partir de ancestros comunes, así como en la diferenciación entre los individuos de cada especie. Esta conclusión, que refuerza el papel que cumple este tipo de genes en la adaptación y en la evolución de los seres vivos, surge como resultado del trabajo de genetistas de Brasil y Estados Unidos, que compararon el genoma de seis especies de primates, incluyendo al ser humano. Para decirlo en forma más amplia, las retrocopias dejan de tenerse como algo exótico o inútil, tal como ocurría hasta hace pocos años, y se revelan como un mecanismo crucial para la renovación y regulación del genoma, el conjunto de genes de un organismo. Las decenas o centenas de copias existentes en varios cromosomas, que son las estructuras que albergan los genes, ahora son vistas como un posible mecanismo de seguridad de los datos esenciales para la supervivencia.

“Algunas retrocopias son como fósiles génicos, pudiendo cobijar segmentos de ADN que, en la época en que surgieron los primates, hace alrededor de 60 millones de años, se hallaban activos y ahora ya no”, explica el científico molecular Pedro Galante, coordinador del laboratorio de bioinformática del Instituto Educativo y de Investigación del Hospital Sirio-Libanés, en São Paulo, quien trabaja formulando y verificando hipótesis acerca de los posibles orígenes y funciones de las retrocopias en el genoma humano.

Un mono tití, una de las especies de primates cuyo genoma se estudió

l_de_g/ Flickr Un mono tití, una de las especies de primates cuyo genoma se estudiól_de_g/ Flickr

En la actualidad, estas conclusiones son objeto de un debate ameno, tal como ocurriera en el marco de un seminario internacional sobre genómica y cáncer que se llevó a cabo durante el mes de junio en São Paulo, pero no siempre fue así. En la década de 1940, la genetista estadounidense Barbara McClintock generó revuelo al revelar que ciertos elementos móviles del genoma, a los que entonces se denominaba genes saltarines, un concepto inconcebible para la época, eran los responsables de la variación del color en los granos de maíz.

Al comparar el genoma de los primates, Galante y Fábio Navarro, quien actualmente realiza un posdoctorado en la Universidad Yale, en Estados Unidos, verificaron que las retrocopias ocupan el 45% del genoma de los seres humanos, chimpancés y gorilas. Por consiguiente, ellos concluyeron que alrededor de la mitad de esos elementos móviles hallados en las seis especies estudiadas se habrían originado en los primeros tiempos de la evolución de los primates, que comenzaron a definir especies propias hace unos 90 millones de años.

En conjunto, Galante y Navarro identificaron 154 retrocopias potencialmente funcionales y comunes entre las seis especies, lo cual no fue una sorpresa, puesto que se trata de un mismo linaje evolutivo. Pero lo más interesante fue descubrir las retrocopias únicas de cada especie, aunque todavía no se conozcan muy bien sus funciones. El ser humano posee 127 retrocopias únicas; el gorila, 215; el macaco Rhesus, 1.623; y el tití, 3.978, tal como consigna un artículo publicado en 2015 en la revista Genome Biology and Evolution.

El gen GAPDH, que interviene en el metabolismo de los carbohidratos: 50 retrocopias

RCPedia El gen GAPDH, que interviene en el metabolismo de los carbohidratos: 50 retrocopiasRCPedia

Para que esas informaciones fueran de utilidad para otros investigadores, ellos montaron una base de datos online de acceso abierto denominada RCPedia, disponible en la red desde 2013. En 2014, un equipo de la Universidad Adam Mickiewicz, de Polonia, lanzó la RetrogeneDB, una base de datos con información sobre retrocopias de 62 especies, incluyendo insectos, aves y anfibios.

En la actualidad, parte de las diferencias entre los seres humanos se le atribuyen a ese mecanismo de reformulación del genoma. En un trabajo publicado en 2013 en la revista PLOS Genetics, equipos del hospital Siriolibanés, de la Universidad de Indiana, en Estados Unidos, del A.C. Camargo Cancer Center y de la Universidad Federal de Rio Grande do Norte compararon el genoma de 17 individuos seleccionados en la base 1000 Genomes Project y arribaron a la conclusión de que había, en promedio, 91 retrocopias de 11 genes diferentes entre dos personas cualquiera; siendo que el genoma de dos personas posee, en promedio, 105 genes diferentes. En un estudio más abarcador, el equipo paulista analizó el genoma de 2.557 personas de 26 poblaciones de varios lugares del mundo y también detectó variaciones entre poblaciones. Los habitantes del interior de África disponen de retrocopias únicas, diferentes a las de los europeos.

Independientemente de los padres
“Las retrocopias representan un proceso aleatorio e individual de reformulación del genoma”, sostiene Galante. Como aval de esa conclusión, en un artículo que se publicó en marzo de este año en la revista Genome Research, Francesco Carelli y otros investigadores de la Universidad de Lausana, en Suiza, argumentaron que las retrocopias, si bien se expresan inicialmente en las células reproductivas ‒espermatozoides y óvulos‒, pueden instalarse y diversificarse en las células somáticas, que conforman los tejidos de los seres vivos. Además, pueden asumir nuevas funciones, tan complejas como las de los genes parentales de los cuales se originaron. De tal manera, sostienen los expertos suizos, los genes parentales podrían perderse sin que ello fuera en detrimento del organismo que constituyeron.

Gorila: 215 retrocopias únicas

Petr Kratochvil/ Public domain Gorila: 215 retrocopias únicasPetr Kratochvil/ Public domain

Las retrocopias se generan a partir del ARN mensajero copiado para una versión equivalente del ADN, que puede instalarse en otros genes, induciendo la producción de proteínas diferentes a las que se generaban previo a su llegada. Los genetistas reconocen al gen entrometido porque, a diferencia de su versión original y de los genes comunes, estos no contienen tramos que no induzcan la formación de proteínas, aquellos a los que se denomina intrones, y no siempre activan el proceso de producción de proteínas que conformarán a los seres vivos.

Ahora, incluso se considera a las retrocopias como “esenciales para la continuidad de una especie”, sostiene Galante, citando como ejemplo al gen PTEN, que genera una proteína capaz de detener el crecimiento de los tumores. La actividad de dicho gen puede atemperarse por medio de moléculas a las que se conoce como microARNs, que se adhieren a él y disminuyen su actividad. El PTENP1, una retrocopia del PTEN, capta una parte de los microARNs y, de esa manera, el PTEN puede cumplir su función de impedir el crecimiento de células anómalas.

El RPL21, el gen con mayor número de retrocopias en los primates: alrededor de 200 copias en cada especie

RCPedia El RPL21, el gen con mayor número de retrocopias en los primates: alrededor de 200 copias en cada especieRCPedia

El equipo del hospital Siriolibanés está trabajando en un caso similar. “Descubrimos un gen relacionado con la proliferación celular cuya retrocopia funciona del mismo modo que el PTENP1, reforzando la hipótesis de que las retrocopias constituyen un mecanismo de regulación genómica”, dice. Su efecto también puede ser inverso. Por lo general, las retrocopias se encuentran bloqueadas por medio de un mecanismo al que se conoce como metilación. Si se pierde ese bloqueo y se tornan activas, las retrocopias pueden alterar el funcionamiento de los genes en los cuales se instalan y provocar mutaciones que podrían propiciar el crecimiento de células tumorales.

La hipótesis que sostiene que funcionan como un sistema de seguridad para informaciones relevantes ayuda a comprender la aparente exageración de que haya alrededor de 200 copias, diseminadas por todos los cromosomas, de la retrocopia denominada RPL21, que forma los ribosomas, estructuras responsables de la producción de proteínas esenciales para cualquier ser vivo.

Los representantes del grupo de retrocopias a las que se conoce como Alu son cinco veces menores que un gen común, y abundantes, con 1 millón de copias en el genoma, equivalente al 11% del ADN humano. Por el contrario, los representantes de la familia de retrocopias denominadas LINE-1, son, en promedio, cuatro veces más extensos que los genes comunes y ocupan alrededor del 20% del genoma humano. También son peculiares porque logran desempeñarse de manera independiente, sin necesidad de ARNs, ya que disponen de dos tramos que permiten su duplicación.

El gen POLH, de reparación del ADN: tan sólo una copia. Las mutaciones en el gen original se asocian a la xerodermia pigmentosa

RCPedia El gen POLH, de reparación del ADN: tan sólo una copia. Las mutaciones en el gen original se asocian a la xerodermia pigmentosaRCPedia

Dos genetistas brasileños, Alysson Muotri, de la Universidad de California en San Diego, y Maria Carolina Marchetto, del Instituto Salk, en La Jolla, ambas en Estados Unidos, presentaron en 2010, en la revista Nature, a la proteína responsable del control de la actividad del LINE-1, con marcada expresión en células madre y relacionado con la formación de neuronas y, cuando se descontrola, con trastornos mentales tales como la esquizofrenia y el autismo. El trabajo sigue en curso. “Estamos creando modelos animales y humanos en los cuales se anula o superexpresa a esos genes para comprobar cómo afectan a las redes nerviosas y al comportamiento”, explica Muotri. Según un estudio de la Universidad de Utah, en Estados Unidos, que fue publicado en mayo de 2016 en la revista Mobile DNA, las 124 mutaciones en el LINE-1 que se han identificado podrían derivar en enfermedades genéticas.

Los expertos en ese tipo de gen saltarín aguardan con ansiedad la liberación de los datos de grandes proyectos internacionales comparativos de genes expresados en varios tejidos ‒uno de ellos con muestras de 450 personas y otro con 1.500‒ con la esperanza de esclarecer un poco más al respecto de los segmentos del ADN que antes eran vistos como parásitos o inocuos.

Proyecto
Retrocopias: orígenes, polimorfismos y variaciones somáticas (nº 2012/ 24731-1); Modalidad Jóvenes Investigadores en Centros Emergentes; Investigador responsable Pedro Alexandre Favoretto Galante (Instituto Educativo y de Investigación del Hospital Siriolibanés); Inversión R$ 843.619,40

Artículos científicos
CARELLI, F.N. et al. The life history of retrocopies illuminates the evolution of new mammalian genes. Genome Research. v. 26, n. 3, p. 301-14. 2016.
NAVARRO, F.C.P. e GALANTE, P.A.F. A genome-wide landscape of retrocopies in primate genomes. Genome Biology and Evolution. v. 7, p. 2.265-75. 2015.
ROBBIANI, F. D. et al. Plasmodium infection promotes genomic instability and AID-dependent B cell lymphoma. Cell. v. 162, n.4, p. 727-7. 2015.
SCHRIDER, D.R. et al. Gene copy-number polymorphism caused by retrotransposition in humans. PLOS Genetics. v. 9, n. 1, e1003242. 2013.
MUOTRI, A. et al. L1 retrotransposition in neurons is modulated by MeCP2. Nature. v. 468, n. 7.322, p. 443–6. 2010.

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