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Inmunología

Pistas del origen de la diabetes tipo 1

Alteraciones en la microbiota intestinal podrían estar asociadas al surgimiento de esta enfermedad

Mucosa intestinal perforada por bacterias que llevan a la destrucción de las células del páncreas productoras de insulina

CDC

Científicos de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) y de la Universidad de São Paulo (USP) identificaron en modelos animales una secuencia de alteraciones orgánicas en las poblaciones de bacterias que colonizan el intestino (microbiota) que puede desencadenar la diabetes tipo 1, que se caracteriza por la destrucción de las células del páncreas productoras de insulina perpetrada por otras células del organismo.

De acuerdo con el estudio, que salió publicado en el mes de julio en la revista científica Journal of Leukocyte Biology, la producción de sustancias antimicrobianas y de anticuerpos que protegen la membrana del intestino es muy baja en un linaje especial de ratones que desarrolla diabetes espontáneamente y reproduce la evolución de esa enfermedad en los seres humanos. Cuando las barreras son deficientes, las bacterias que viven en el intestino sin causar enfermedades y las toxinas que estas producen atraviesan la membrana y se instalan en los ganglios linfáticos –o linfonodos– que conectan el páncreas con el segmento inicial del intestino. En los nodos linfáticos, los microorganismos y las toxinas pueden activar a un grupo de leucocitos (glóbulos blancos), los linfocitos T.

“El desplazamiento de bacterias presentes en el intestino hacia los ganglios linfáticos precipita procesos inflamatorios que podrían ocurrir solamente más adelante”, dice la médica inmunóloga Ana Maria Caetano Faria, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la UFMG, quien coordinó el estudio. En los linfonodos, una proteína de la superficie de los leucocitos de la sangre a la cual se conoce como NOD2 reconoce a las bacterias y toxinas que migraron desde el intestino y generaron una respuesta inflamatoria, activando a los linfocitos T, tal como lo describió un equipo de trabajo de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) en un artículo de 2016 en la revista Journal of Experimental Medicine. Los linfocitos T van inmediatamente al páncreas, e incapaces de distinguir aquello que pertenece al propio organismo de los microorganismos causantes de enfermedades, destruyen las células beta, que son las que producen insulina.

Más frecuente durante las dos primeras décadas de vida, la diabetes tipo 1 afecta a alrededor de 1,1 millones de persona y se trata suministrando insulina. La diabetes tipo 2, en la cual se produce insulina pero el organismo no la utiliza, es la más común, se detecta en el 90% de los casos diagnosticados, y afecta a unos 11 millones de personas en Brasil. La diabetes tipo 1 está clasificada como una enfermedad de predisposición genética, aunque menos del 10% de los individuos susceptibles desarrollan este trastorno. Factores ambientales, tales como la dieta, la exposición a agentes infecciosos y la alteración en la composición de la flora microbiana intestinal también están asociados con la enfermedad. “La predisposición genética no actúa por sí sola y tampoco lo explica todo. Hay casos de hermanos gemelos en los que uno puede desarrollar más pronto la enfermedad y el otro, más tarde”, comenta Caetano Faria.

Los ratones del tipo de diabetes sin obesidad (NOD, en inglés) que se utilizaron en los experimentos que condujeron a estas conclusiones comenzaron a desarrollar la enfermedad cuatro semanas después de su nacimiento, inmediatamente después del destete. “Detectamos procesos inflamatorios en el intestino previos al primer síntoma clínico de la diabetes –el aumento en los índices de glucosa en sangre–, que se produce normalmente luego de la 20ª semana de vida”, informa Caetano Faria. Según la investigadora, los animales de ese linaje producen pocos anticuerpos, principalmente la inmunoglobulina del tipo A (IgA), y escaso moco, un gel con propiedades antimicrobianas que tapiza la mucosa intestinal.

En la UFMG, los experimentos que llevó a cabo la bióloga Mariana Miranda registraron una mengua en la producción de interleucina 10 (IL-10) en el intestino de los ratones, antes y durante el desarrollo de la diabetes. La IL-10 es una citoquina antiinflamatoria que participa en la regulación del sistema inmunitológico en la mucosa intestinal. Su escasez facilita la progresión de inflamaciones y la migración de células a través de la mucosa intestinal.

“Una de las primeras etapas de la diabetes tipo 1 es un cambio significativo en el perfil de la microbiota intestinal”, dice la bióloga Daniela Carlos Sartori, de la FMRP-USP, quien participó en ese trabajo. “Bacterias no patógenas con potencial probiótico, tales como Lactobacillus y Bifidobacterium, son sustituidas por otras, patógenas y proinflamatorias, como por ejemplo, Escherichia coli”, dice.

En el Instituto Científico San Rafael, en Milán, Italia, la inmunóloga Chiara Sorini también verificó en ratones que la colitis, un tipo de inflamación intestinal, puede alterar la capa de moco, debilitar la barrera intestinal y causar diabetes tipo 1. En un artículo también publicado en julio en la revista PNAS, Sorini y otros investigadores de Italia y de Suecia explicaron que el aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal es “directamente responsable” de la destrucción de las células beta, que ocasiona la diabetes tipo 1. De acuerdo con ese trabajo, los ratones NOD, pese a contar con células T específicas para las células beta, no adquieren diabetes a menos que un evento, tal como la pérdida de la barrera intestinal, dispare el proceso de autoinmunidad.

“La flora microbiana acaso no sea la responsable directa de la diabetes tipo 1, pero ciertamente es uno de los factores que desencadenan la enfermedad”, advierte el endocrinólogo Mário Saad, de la Universidad de Campinas (Unicamp), que no participó en esos estudios. “Los avances en el esclarecimiento de las causas de la diabetes son muy importantes, pero todavía estamos lejos de su cura o de nuevos tratamientos”. Las causas podrían ser aún más complejas. En un artículo publicado en marzo de 2016 en la revista Nature Reviews Endocrinology, Mikael Knip y Heli Siljander, de la Universidad de Helsinki, en Finlandia, notaron que las alteraciones en las poblaciones de bacterias, al comenzar luego de la producción de anticuerpos que acometen a las células beta, podrían estar involucradas en el desarrollo de la enfermedad, más que en su causa.

“A partir de estos resultados, recomendamos evitar las dietas ricas en hidratos de carbono refinados y grasas, que facilitan ese proceso, y evaluar intervenciones nutricionales a base de fibras o de probióticos, que incluyan las propias bacterias, para mantener la flora intestinal sana”, comenta Sartori.

Proyecto
Estudio del perfil del microbioma intestinal y del potencial terapéutico de estrategias de intervención en la inmunopatogenia de la diabetes tipo 1 y 2 (nº 18/14815-0); Modalidad Joven Investigador; Investigadora responsable Daniela Carlos Sartori (USP); Inversión R$ 2.416.301,71

Artículos científicos
MIRANDA, M. C. G. et al. Abnormalities in the gut mucosa of non-obese diabetic mice precede the onset of type 1 diabetes. Journal of Leukocyte Biology. v. 106, n. 3, p. 513-29. 16 jul. 2019.
SORINI, C. et al. Loss of gut barrier integrity triggers activation of islet-reactive T cells and autoimmune diabetes. PNAS. v. 116, n. 30, p. 15140-9. 23 jul. 2019.

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