{"id":105142,"date":"2012-04-05T10:04:27","date_gmt":"2012-04-05T13:04:27","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=105142"},"modified":"2015-12-29T17:17:35","modified_gmt":"2015-12-29T19:17:35","slug":"comunicaci%c3%b3n-interrumpida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/comunicaci%c3%b3n-interrumpida\/","title":{"rendered":"Comunicaci\u00f3n interrumpida"},"content":{"rendered":"
\"Bello

RICCARDO CASSIANI-INGONI \/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span>Bello y agresivo: un astrocito, la c\u00e9lula cerebral que se reproduce descontroladamente en el glioblastomaRICCARDO CASSIANI-INGONI \/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

Los bi\u00f3logos celulares Marco Prado y Glaucia Hajj compartieron la tarde del \u00faltimo 13 de marzo en un sal\u00f3n oscuro de un palazzo<\/em>g\u00f3tico ubicado a orillas del Gran Canal, la v\u00eda de transporte m\u00e1s transitada de Venecia. En el Instituto V\u00e9neto de Ciencias, Letras y Artes, ellos escucharon, durante casi tres horas, a investigadores extranjeros que expon\u00edan acerca de sus trabajos recientes en los cuales asocian el origen de la enfermedad de Alzheimer con la interacci\u00f3n entre el olig\u00f3mero beta-amiloide, un conglomerado de fragmentos de prote\u00edna t\u00f3xico para las c\u00e9lulas cerebral es, y el pri\u00f3n celular, una prote\u00edna producida naturalmente por el organismo que desempe\u00f1a una funci\u00f3n protectora en el sistema nervioso central.<\/p>\n

Marco y Glaucia no se sorprendieron por lo que vieron. Los investigadores brasile\u00f1os y sus colaboradores en S\u00e3o Paulo y R\u00edo de Janeiro hab\u00edan demostrado en los \u00faltimos a\u00f1os que el pri\u00f3n celular (PrPC<\/sup><\/strong>) cumple un rol fundamental en el desarrollo saludable y la supervivencia de las neuronas. El a\u00f1o pasado, el grupo comprob\u00f3 que el beta-amiloide impide el funcionamiento adecuado del PrPC<\/sup><\/strong>, un fen\u00f3meno que parece ser com\u00fan en las fases iniciales del Alzheimer, antes de que las c\u00e9lulas comiencen a degradarse y morir.<\/p>\n

Tal como sucede con relativa frecuencia, ninguno de los disertantes record\u00f3 mencionar las investigaciones brasile\u00f1as. Al finalizar las presentaciones, Marco concluy\u00f3: \u201cAhora est\u00e1n notando lo que nosotros observamos a\u00f1os atr\u00e1s. En cierto momento percibir\u00e1n que est\u00e1n reinventando la rueda\u201d. Y decidi\u00f3 no manifestarse para no acaparar la atenci\u00f3n de los grupos que act\u00faan en instituciones de investigaci\u00f3n mayores y con m\u00e1s experiencia en Alzheimer. \u201cEn ese caso me pareci\u00f3 mejor actuar como minero [de Minas Gerais] y comer por los bordes\u201d, coment\u00f3 el investigador d\u00edas despu\u00e9s, de regreso en Canad\u00e1, donde dirige un laboratorio en la Universidad de Western Ontario.<\/p>\n

Marco y sus colegas brasile\u00f1os cuentan con buenas razones para evitar la exposici\u00f3n, por el momento. \u00c9l, junto con la bioqu\u00edmica Vilma Martins, del Hospital A. C. Camargo, de S\u00e3o Paulo, aguardan en los pr\u00f3ximos meses la publicaci\u00f3n de dos importantes art\u00edculos al respecto del rol del pri\u00f3n en las enfermedades cerebrales. Uno de ellos representa un paso adelante con respecto a las ideas discutidas en Venecia. En ese trabajo, del cual Vilma y Marco solamente hablan sin brindar detalles, re\u00fanen evidencias de que interferir en la comunicaci\u00f3n entre el beta-amiloide y el PrPC<\/sup><\/strong> puede evitar los efectos t\u00f3xicos provocados por el olig\u00f3mero, que se forma en las etapas iniciales del Alzheimer.<\/p>\n

En estudios publicados en el Journal of Biological Chemistry<\/em> y en el Faseb Journal<\/em>, hab\u00edan demostrado que la se\u00f1alizaci\u00f3n celular mediada por el PrPC<\/sup><\/strong> implica la participaci\u00f3n de otras prote\u00ednas de la membrana con funciones importantes en el Alzheimer.<\/p>\n

\"057_Prion_194\"Tiago Cirillo<\/span><\/a>Los investigadores brasile\u00f1os fueron los primeros en investigar las prote\u00ednas que, as\u00ed como el beta-amiloide, tambi\u00e9n se conectan con el PrPC<\/sup><\/strong>, en especial, la stress inducible protein-1<\/em> o STI-1. Vilma estudia esa prote\u00edna desde los a\u00f1os 1990, cuando comenz\u00f3 a trabajar con el onc\u00f3logo Ricardo Brentani, y fue la primera en producir su versi\u00f3n sint\u00e9tica. A comienzos de este a\u00f1o, ella y Marco obtuvieron en Estados Unidos la patente provisoria para utilizarla como neuroprotector.<\/p>\n

En experimentos realizados durante esos 15 a\u00f1os, Vilma y su equipo demostraron que la STI-1 es una compa\u00f1era casi inseparable del pri\u00f3n celular. Producida por otra c\u00e9lula cerebral \u2013el astrocito\u2013, ella viaja en el medio extracelular hasta la superficie de la neurona, donde se adhiere a la prote\u00edna pri\u00f3n celular y dispara comandos qu\u00edmicos que favorecen la supervivencia de la c\u00e9lula. Ahora Vilma intenta utilizarla para bloquear el efecto t\u00f3xico del beta-amiloide.<\/p>\n

Sumados a los logros de otros grupos, estos resultados generan una mejor y m\u00e1s compleja comprensi\u00f3n al respecto de c\u00f3mo se instalan y evolucionan las enfermedades neurodegenerativas asociadas con el mal funcionamiento de la prote\u00edna pri\u00f3n celular.<\/p>\n

El grupo brasile\u00f1o considera que el PrPC<\/sup><\/strong> act\u00faa como un administrador de informaci\u00f3n fuera de la c\u00e9lula. Las mol\u00e9culas del medio extracelular, tales como la beta-amiloide o la STI-1, se conectan con el PrPC<\/sup><\/strong> formando un complejo que se desliza por la membrana de la c\u00e9lula tal como una balsa e interact\u00faa con otras prote\u00ednas de la superficie de la neurona: los receptores celulares, encargados de hacer que la informaci\u00f3n del medio externo alcance el interior de la c\u00e9lula. Dependiendo de cu\u00e1l se asocia con el PrPC<\/sup><\/strong>, los efectos pueden ser protectores o t\u00f3xicos.<\/p>\n

Este enfoque, presentado hace cinco a\u00f1os por los brasile\u00f1os, tambi\u00e9n abre el camino para la b\u00fasqueda de nuevas estrategias destinadas a combatir enfermedades tales como el Alzheimer y las encefalopat\u00edas espongiformes, entre ellas, el mal de la vaca loca y su versi\u00f3n humana, las diferentes formas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, provocadas por una versi\u00f3n deformada del PrPC<\/sup><\/strong>.<\/p>\n

Bajo la coordinaci\u00f3n de Rafael Linden, de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ), Vilma, Marco, Iv\u00e1n Izquierdo, de la Pontificia Universidad Cat\u00f3lica de R\u00edo Grande do Sul, y Ricardo Brentani, quien era presidente de la fundaci\u00f3n que mantiene al A. C. Camargo y director presidente de la FAPESP cuando falleci\u00f3 el pasado mes de noviembre, realizaron la m\u00e1s amplia revisi\u00f3n del papel de la prote\u00edna pri\u00f3n celular. En el trabajo, publicado en 2008 en la revista Physiological Reviews<\/em>, ellos sugieren que la muerte de las neuronas en las enfermedades causadas por priones no se debe solamente al efecto t\u00f3xico del PrPC<\/sup><\/strong> deformado. Ello tambi\u00e9n ocurrir\u00eda por la p\u00e9rdida de la protecci\u00f3n proporcionada por el pri\u00f3n celular.<\/p>\n

Lo imaginado para esas enfermedades, seg\u00fan sugieren los brasile\u00f1os, parece ser aplicable a las fases iniciales del Alzheimer. La conexi\u00f3n entre las enfermedades provocadas por priones y la enfermedad que debilita la memoria reside en que, en ambos casos, la se\u00f1alizaci\u00f3n del PrPC queda trunca. Aunque por motivos diferentes. En el primer caso, a causa de un defecto en el propio PrPC. En el segundo, porque su acci\u00f3n es bloqueada por el beta-amiloide. \u201cNo afirmamos que la toxicidad no mate a la c\u00e9lula\u201d, dice Vilma. \u201cCreemos que, aparte de ese proceso, la c\u00e9lula tambi\u00e9n muere porque el pri\u00f3n celular deja de protegerla\u201d.<\/p>\n

El funcionamiento adecuado del pri\u00f3n celular resulta esencial para mantener a las neuronas vivas. Durante la \u00faltima d\u00e9cada, Vilma, Marco, Brentani, Rafael y otros investigadores brasile\u00f1os acumularon diversas evidencias de que, en el cerebro, aqu\u00e9l desencadena reacciones qu\u00edmicas que protegen a las c\u00e9lulas de la muerte programada y estimulan el desarrollo de dendritas, las ramificaciones que conectan a las neuronas entre s\u00ed. Adem\u00e1s, el pri\u00f3n celular resulta fundamental para la conformaci\u00f3n de la memoria (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 148<\/em><\/a>).<\/p>\n

Envejecimiento<\/strong>
\nPero los efectos ben\u00e9ficos s\u00f3lo se observan en un organismo sano. A medida que envejece, el cuerpo comienza a procesar en forma anormal una prote\u00edna que atraviesa la membrana de las neuronas, la prote\u00edna precursora del amiloide. El resultado es la acumulaci\u00f3n de fragmentos (p\u00e9ptidos) que se adhieren unos a otros y forman peque\u00f1os conglomerados, los olig\u00f3meros beta-amiloides.<\/p>\n

\"Neuronas

Glaucia Hajj\/Hospital A.C. Camargo<\/span><\/a> Neuronas sanas, con sinapsis preservadas y neuronas afectadas por el beta-amiloide (en rojo<\/em>)Glaucia Hajj\/Hospital A.C. Camargo<\/span><\/p><\/div>\n

En 2009, el grupo de Stephen Strittmatter, de la Universidad Yale, en Estados Unidos, uno de los disertantes en Venecia, demostr\u00f3 que esos conglomerados se unen al pri\u00f3n celular. Ese descubrimiento provoc\u00f3 un gran impacto al establecer una conexi\u00f3n inesperada entre las enfermedades causadas por priones, atemorizantes, aunque raras en seres humanos, y el Alzheimer, la enfermedad neurodegenerativa m\u00e1s com\u00fan en ancianos.<\/p>\n

El trabajo, que fue presentado en la revista Nature<\/em>, infundi\u00f3 nuevo aliento a los laboratorios de Europa y Estados Unidos que investigaban la acci\u00f3n infecciosa de los priones y se debilitaron luego de la crisis econ\u00f3mica de 2008. Pero no respond\u00eda algo importante: \u00bfqu\u00e9 sucede luego de que el beta-amiloide se une con el pri\u00f3n celular? Mediante test conjuntos con Fernanda De Felice y Sergio Ferreira, investigadores de la UFRJ que estudian los or\u00edgenes del Alzheimer, los equipos de Marco y Vilma hallaron la respuesta.<\/p>\n

El beta-amiloide corrompe la transmisi\u00f3n de informaciones que vienen desde afuera hacia el interior de la neurona. Al adherirse al PrPC, el beta-amiloide impide que aqu\u00e9l sea engullido por la neurona, en una inmersi\u00f3n temporal que orienta a la c\u00e9lula a ramificarse. Fabiana Caetano, Flavio Beraldo y Glaucia exponen en 2011 en el Journal of Neurochemistry <\/em>que, sin esa uni\u00f3n, los efectos protectores pueden desaparecer.<\/p>\n

La constataci\u00f3n de que el beta-amiloide retiene al PrPC en el exterior de la membrana reforz\u00f3 la hip\u00f3tesis que sostiene que, en el Alzheimer, fundamentalmente en las fases iniciales, el efecto t\u00f3xico de los olig\u00f3meros es precedido por una alteraci\u00f3n en el funcionamiento del pri\u00f3n celular. Otros trabajos avalan esa idea. En un art\u00edculo que ser\u00e1 publicado en julio en la revista Prion<\/em>, Nigel Hooper, de la Universidad Leeds, Inglaterra, otro de los asistentes en Venecia, afirma haber detectado niveles m\u00e1s bajos de PrPC<\/sup><\/strong> en el cerebro de pacientes con Alzheimer, aunque tan s\u00f3lo en los casos de Alzheimer espont\u00e1neo, de origen no hereditario.<\/p>\n

\u201cLa p\u00e9rdida o la disminuci\u00f3n de la funci\u00f3n no es el \u00fanico factor, pero es importante\u201d, explica Vilma. Recientemente, ella y Marco dieron inicio a un estudio destinado a evaluar la eficacia de la STI-1 para inhibir la adherencia del beta-amiloide al pri\u00f3n celular en animales. Pretenden tratar ratones gen\u00e9ticamente alterados para presentar s\u00edntomas de Alzheimer y verificar si es posible detener el avance de la enfermedad.<\/p>\n

Vilma tambi\u00e9n investiga la interacci\u00f3n entre la STI-1 y el pri\u00f3n celular para intentar combatir otra grave enfermedad del sistema nervioso central: el glioblastoma. Este agresivo tumor cerebral, que ocasiona la muerte en pocos meses, aparece por la proliferaci\u00f3n descontrolada de c\u00e9lulas derivadas de los astrocitos, que nutren a las neuronas y defienden al sistema nervioso central contra microorganismos invasores.<\/p>\n

Los astrocitos arrojan en el medio extracelular esta prote\u00edna excitante del pri\u00f3n, que act\u00faa tanto sobre las neuronas como sobre los propios astrocitos. Mientras promueve diferenciaci\u00f3n en las neuronas y la autoregeneraci\u00f3n de c\u00e9lulas precursoras neuronales, observada por Tiago Santos, del A. C. Camargo, y Marilene Lopes, de la Universidad de S\u00e3o Paulo, la STI-1 bloquea la reproducci\u00f3n de los astrocitos en el cerebro sano. En el laboratorio del bioqu\u00edmico Vivaldo Moura Neto en la UFRJ, el m\u00e9dico Rafael Erlich not\u00f3 que las c\u00e9lulas del glioblastoma tambi\u00e9n secretan STI-1. En este caso, sin embargo, la prote\u00edna dispara la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n

La estrategia ideada por el grupo consiste en bloquear la actividad del pri\u00f3n celular, sin lo cual la c\u00e9lula no prolifera, mediante una competencia qu\u00edmica. Pero, en este caso, sin utilizar la STI-1, que origina el problema. Para resolverlo, ellos optaron por utilizar un fragmento sint\u00e9tico de esa prote\u00edna que se adhiere al PrPC sin activarlo. El p\u00e9ptido, patentado por Vilma cuando trabajaba en el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el C\u00e1ncer, ya pas\u00f3 por una prueba con ratones con glioblastoma humano. Los resultados son prometedores. El p\u00e9ptido retras\u00f3 el crecimiento del tumor y preserv\u00f3 la capacidad cognitiva de los animales, alterada en las fases avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, a\u00fan no es posible prever si esas estrategias permitir\u00e1n obtener un medicamento. \u201cAquello que funciona con animales\u201d, recuerda Vilma, \u201cno siempre produce los mismos efectos en las personas\u201d.<\/p>\n

El Proyecto<\/strong>
\nMecanismos asociados con la funci\u00f3n de la prote\u00edna pri\u00f3n y su adherente STI-1\/Hop: abordajes terap\u00e9uticos (n\u00ba\u00a02009\/14027-2<\/a>);\u00a0Modalidad <\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico; Coordinadora <\/strong>Vilma Regina Martins \u2013 Hospital A. C. Camargo;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.700.557,50 (FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Manipulaci\u00f3n del pri\u00f3n puede dar origen a un tratamiento contra el Alzheimer","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[281,320],"coauthors":[5968],"class_list":["post-105142","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-biotecnologia-es","tag-nutricion"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/105142","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=105142"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/105142\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=105142"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=105142"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=105142"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=105142"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}