{"id":141522,"date":"2013-12-05T14:00:30","date_gmt":"2013-12-05T16:00:30","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=141522"},"modified":"2016-02-25T15:50:21","modified_gmt":"2016-02-25T18:50:21","slug":"quando-tomba-o-guardiao-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/quando-tomba-o-guardiao-2\/","title":{"rendered":"Cuando falla el guardi\u00e1n"},"content":{"rendered":"

desde R\u00edo de Janeiro<\/em><\/p>\n

\"Efecto

L\u00e9o Ramos<\/span><\/a> Efecto da\u00f1ino: mol\u00e9culas mal enrolladas de la p53 deforman a las prote\u00ednas sanas y generan fibras halladas en tumores de piel y de mamaL\u00e9o Ramos<\/span><\/p><\/div>\n

El t\u00e9rmino c\u00e1ncer se aplica a m\u00e1s de una centena de enfermedades \u2012algunas que evolucionan r\u00e1pidamente, otras que s\u00f3lo se manifiestan luego de d\u00e9cadas; algunas altamente curables, otras irremediablemente fatales\u2012, todas con una caracter\u00edstica en com\u00fan: la proliferaci\u00f3n desenfrenada de las c\u00e9lulas. Con base en resultados internacionales y datos obtenidos en su laboratorio de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ), el bioqu\u00edmico Jerson Lima da Silva formul\u00f3 la hip\u00f3tesis de que al menos algunos casos de c\u00e1ncer ser\u00edan desencadenadas por el mismo mecanismo molecular que provoca la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la versi\u00f3n en humanos del mal de la vaca loca, que ocasiona la muerte celular precoz y deja al cerebro poroso como una esponja.<\/p>\n

En sinton\u00eda con ese enfoque, sostenido por Silva y sus colaboradores en un art\u00edculo publicado en junio en la revista Bioscience Reports, tanto en el c\u00e1ncer, signado por la perpetuaci\u00f3n de la vida de las c\u00e9lulas, como en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, donde la muerte celular se anticipa, el origen del problema ser\u00eda el mismo: el enrollamiento anormal de una prote\u00edna. Puede parecer una causa demasiado sutil para tama\u00f1os estragos. Sin embargo, los investigadores consideran que esto tiene sentido. Al fin y al cabo, la estructura tridimensional de esas mol\u00e9culas grandes y complejas, fundamentales para definir la estructura y el funcionamiento de las c\u00e9lulas, es la que determina la funci\u00f3n que van a desempe\u00f1ar. Cuando su enrollamiento sale mal, las prote\u00ednas generalmente dejan de funcionar como deber\u00edan e incluso asumen funciones extras. La diferencia entre los casos de c\u00e1ncer y los de Creutzfeldt-Jakob radicar\u00eda en la prote\u00edna afectada.<\/p>\n

En las variantes de c\u00e1ncer analizadas por el grupo de la UFRJ, la deformaci\u00f3n afecta a la p53, una prote\u00edna a la que se llam\u00f3 guardiana del genoma porque coordina la reparaci\u00f3n del ADN en los casos en que ocurren da\u00f1os peque\u00f1os y porque determina la muerte de la c\u00e9lula cuando esos defectos no pueden repararse. En tanto, en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la prote\u00edna alterada es el pri\u00f3n celular, una mol\u00e9cula que se adhiere a la superficie externa de las c\u00e9lulas y controla el tr\u00e1nsito de informaci\u00f3n desde el medio externo hacia el interior (lea en Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n n\u00ba 148<\/em><\/a>). En ambos casos, la falla en el enrollamiento parece conferir a la prote\u00edna alterada una caracter\u00edstica t\u00edpica de los agentes infecciosos tradicionales, como son los virus y las bacterias: la capacidad de autopropagarse e infectar a otras c\u00e9lulas.<\/p>\n

La idea que apunta que versiones deformadas de una prote\u00edna pueden causar enfermedades no es nueva. En la d\u00e9cada de 1980 fue postulada por el cient\u00edfico estadounidense Stanley Prusiner para explicar el origen del grupo de enfermedades neurodegenerativas del cual forman parte la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el mal de la vaca loca, es decir, las encefalopat\u00edas espongiformes. Al investigar el agente causante de una encefalopat\u00eda que afecta a las ovejas, Prusiner no hall\u00f3 los virus que esperaba. En lugar de ello, tan s\u00f3lo identific\u00f3 una prote\u00edna defectuosa a la que denomin\u00f3 prion (sigla por part\u00edcula prote\u00ednica infecciosa) y formul\u00f3 una explicaci\u00f3n al respecto de c\u00f3mo los priones alterar\u00edan a las prote\u00ednas sanas. Seg\u00fan esa hip\u00f3tesis, que le granje\u00f3 a Prusiner un premio Nobel en 1997, el simple contacto de la mol\u00e9cula deformada con las prote\u00ednas normales resulta suficiente como para inducir una transformaci\u00f3n en la estructura tridimensional de las mismas. Se trata de un evento en cadena que, una vez iniciado, no es posible detenerlo, como si fueran fichas de domin\u00f3 que se tumban. Tambi\u00e9n es un efecto dif\u00edcil de revertir. Las prote\u00ednas defectuosas presentan una estructura m\u00e1s estable que las sanas y se adhieren unas a otras, originando largas fibras t\u00f3xicas para las neuronas.<\/p>\n

\u201cCreemos que ocurre lo mismo en parte de los casos de c\u00e1ncer en que la p53 se encuentra alterada\u201d, revel\u00f3 Silva en su laboratorio a comienzos de agosto, d\u00edas despu\u00e9s de un evento en el que coment\u00f3 sus resultados con Prusiner. Seg\u00fan Silva, recientes estudios internacionales sugieren incluso que algunas versiones deformadas de la p53 podr\u00edan pasar de una c\u00e9lula a otra. Eso no significa, empero, que puedan transmitirse entre individuos de una misma especie. \u201cEsas prote\u00ednas ser\u00edan transmisibles [de una c\u00e9lula a otra], pero no infecciosas\u201d, explic\u00f3 el bioqu\u00edmico, quien coordina el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnolog\u00eda de Biolog\u00eda Estructural y Bioimagen y es el director cient\u00edfico de la Fundaci\u00f3n de Apoyo a la Investigaci\u00f3n Cient\u00edfica del Estado de R\u00edo de Janeiro (Faperj).<\/p>\n

C\u00e1ncer de mama<\/strong>
\nLas evidencias m\u00e1s contundentes acerca de versiones defectuosas de la p53 que pueden actuar como pri\u00f3n \u2012los investigadores dicen que ellas manifiestan acci\u00f3n prionoide\u2012 e inducir la remodelaci\u00f3n de las prote\u00ednas sanas, llev\u00e1ndolas a perder su funci\u00f3n original, surgieron en los \u00faltimos dos a\u00f1os. En colaboraci\u00f3n con el equipo de la genetista Cl\u00e1udia Moura-Gallo, de la Universidad del Estado de R\u00edo de Janeiro, el grupo de Silva analiz\u00f3 muestras de tumores mamarios de 88 mujeres y constat\u00f3 que en la mayor\u00eda de los casos aparec\u00edan agregados formados por mol\u00e9culas anormales de la p53, similares a los agregados amiloides de las enfermedades causadas por pri\u00f3n, ya que esas fibras o agregados tambi\u00e9n aparecen en otras enfermedades neurodegenerativas, tales como el mal de Parkinson y el de Alzheimer. Las prote\u00ednas deformadas generalmente se hab\u00edan generado a ra\u00edz de peque\u00f1as alteraciones en el gen TP53, que contiene la f\u00f3rmula para la producci\u00f3n de esa prote\u00edna.<\/p>\n

\"044-0473_ProteinaP53_211-01\"Infograf\u00eda Ana Paula Campos\u2002Ilustraci\u00f3n Pedro Hamdan<\/span><\/a>Era la primera vez que se hallaban fibras de p53 en c\u00e9lulas tumorales. Pero la mera identificaci\u00f3n de esas fibras no era suficiente como para demostrar que la prote\u00edna alterada pod\u00eda disparar la deformaci\u00f3n de las prote\u00ednas sanas, un fen\u00f3meno que en ingl\u00e9s recibe el nombre de seeding o siembra, una propiedad peculiar de los priones. En el laboratorio de Silva, la biom\u00e9dica Ana Paula Ano Bom, la farmac\u00e9utica Luciana Rangel y la bioqu\u00edmica Danielly Costa iniciaron entonces pruebas para identificar las condiciones en que la p53 \u2012tanto en su versi\u00f3n sana como en la deformada\u2012 generaba los agregados. Para ello, midieron el tiempo que tardan en surgir las fibras y la forma que asumen bajo diferentes condiciones qu\u00edmicas (de pH) y f\u00edsicas (de presi\u00f3n y temperatura).<\/p>\n

Y constataron que las dos formas de la p53 generaban espont\u00e1neamente los agregados en condiciones similares a las que las c\u00e9lulas encuentran en el cuerpo humano, con temperatura de 37 grados Celsius y pH neutro o ligeramente \u00e1cido; algo t\u00edpico en los tumores. La formaci\u00f3n de esas fibras ocurr\u00eda incluso cuando en los experimentos se utilizaba tan s\u00f3lo el segmento central, la porci\u00f3n de la P53 que interact\u00faa con el ADN. La diferencia radica en que ambos agregados t\u00f3xicos aparecieron m\u00e1s r\u00e1pidamente a partir de la p53 alterada, seg\u00fan informaron los investigadores en agosto de 2012 en el Journal of Biological Chemistry (vea la infograf\u00eda en la parte superior<\/em><\/a>).<\/p>\n

El resultado m\u00e1s importante surgi\u00f3 cuando las investigadoras agregaron diminutas concentraciones de la prote\u00edna defectuosa en recipientes que conten\u00edan p53 sana. A semejanza de un remolino, la prote\u00edna deformada atrajo a las mol\u00e9culas normales e indujo su conversi\u00f3n en la forma alterada, confirmando aquella propiedad de seeding. La capacidad para inducir la deformaci\u00f3n result\u00f3 mayor cuando se utiliz\u00f3 la versi\u00f3n de la p53 alterada como resultado de una mutaci\u00f3n denominada R248Q, una de las siete que aparecen con mayor frecuencia en los casos de c\u00e1ncer. \u201cHallamos agregados de esa forma mutante en muestras de c\u00e1ncer de mama y en linajes de c\u00e9lulas de este tumor cultivadas en laboratorio\u201d, comenta Danielly.<\/p>\n

Peque\u00f1as alteraciones, grandes efectos<\/strong>
\nLa formaci\u00f3n de los aglomerados de p53 parece no ser exclusiva de los tumores mamarios. Al comienzo de este a\u00f1o, el equipo de Rakez Kayed, de la Universidad de Texas, en Galveston, describi\u00f3 esas fibras en un tipo bastante frecuente de tumor de piel, o carcinoma basocelular. Recientemente, el grupo de Silva tambi\u00e9n las identific\u00f3 en muestras de glioblastoma humano, uno de los tumores cerebrales m\u00e1s agresivos que se conocen.<\/p>\n

\"044-0473_ProteinaP53_211-02\"<\/a>La tendencia a la agregaci\u00f3n no s\u00f3lo ocurre como consecuencia de la mutaci\u00f3n R248Q. Otras alteraciones puntuales en el gen crean versiones de la prote\u00edna propensas a agregarse, informaron los investigadores de la UFRJ. M\u00e1s all\u00e1 de modificar la estructura de la p53 sana, las versiones deformadas de esa mol\u00e9cula captan y da\u00f1an a otras dos prote\u00ednas de la misma familia: la p63, que controla la multiplicaci\u00f3n celular, y la p73, que, en forma independiente, orienta a las c\u00e9lulas con defecto hacia la apoptosis, un tipo de muerte programada. \u201cEsas dos prote\u00ednas tambi\u00e9n desempe\u00f1an un rol relevante como antitumoral\u201d, explica Danielly.<\/p>\n

En un estudio publicado en julio en la PLoS One<\/em>, Xavier Roucou y su equipo en la Universidad de Sherbrooke, en Quebec, Canad\u00e1, demostraron que una versi\u00f3n defectuosa de la p53 es, en efecto, capaz de infectar c\u00e9lulas sanas. Los investigadores agregaron mol\u00e9culas deformadas en cultivos de c\u00e9lulas y observaron que las prote\u00ednas alteradas eran absorbidas por bolsas que se formaban en la membrana. Ya en el interior de las c\u00e9lulas, la p53 mal ovillada desencaden\u00f3 la formaci\u00f3n de fibras.<\/p>\n

Como toda idea nueva, la hip\u00f3tesis que sostiene que las versiones mutantes de la p53 pueden funcionar como pri\u00f3n no tiene consenso. \u201cEl trabajo del equipo de la UFRJ es bastante consistente, pero se necesitan m\u00e1s evidencias\u201d, comenta la bioqu\u00edmica Vilma Martins, del Centro Internacional de Investigaciones del A. C. Camargo C\u00e1ncer Center, en S\u00e3o Paulo, estudiosa de las enfermedades causadas por priones. Una de las etapas que faltan para demostrar la acci\u00f3n prionoide de la p53 consiste en evaluar si la prote\u00edna modificada en laboratorio provoca tumores en modelos animales. A pesar de la cautela, Martins considera que ese mecanismo podr\u00eda explicar el origen de una parte de los casos de c\u00e1ncer relacionados con las mutaciones en el gen TP53.<\/p>\n

Si la idea del grupo de la UFRJ fuera correcta, contribuir\u00e1 a la comprensi\u00f3n del desarrollo de los tumores considerados espont\u00e1neos, que no se transmiten de una generaci\u00f3n a otra y surgen como consecuencia de alteraciones gen\u00e9ticas en el embri\u00f3n ya formado o en el individuo adulto. La acci\u00f3n prionoide de la p53 ser\u00eda una buena explicaci\u00f3n para los tumores espont\u00e1neos \u2012la gran mayor\u00eda de los casos de c\u00e1ncer\u2012, especialmente cuando aparece la denominada dominancia negativa. \u201cEn ese fen\u00f3meno biol\u00f3gico, la sola alteraci\u00f3n de una de las dos copias de un gen resulta suficiente como para conducir al desarrollo de una enfermedad\u201d, explica Silva, quien ya en 2003 analiz\u00f3 esa posibilidad para el caso de la p53, cuando comenz\u00f3 a estudiar el enrollamiento de dicha prote\u00edna. E imagina la posibilidad de utilizar las fibras de p53 en un test, como marcador molecular de la gravedad del c\u00e1ncer o como pron\u00f3stico. E incluso, que en el futuro sea posible interferir en ese mecanismo e intentar detener el desarrollo de algunos tumores. \u201cQuiz\u00e1\u201d, dice, \u201cpueda hallarse una forma de bloquear el proceso de agregaci\u00f3n.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nSILVA, J. L. et al.<\/em> Expanding the prion concept to cancer biology: dominant-negative effect of aggregates of mutant p53 tumor suppressor<\/a>. Bioscience Reports<\/strong>. 27 jun. 2013
\nSILVA, J. L. et al<\/em>. Ligand binding and hydration in protein misfolding: insights from studies of prion and p53 tumor suppressor proteins<\/a>. Accounts of Chemical Research<\/strong>. v. 43, n.2, p. 271-9. 2010.
\nANO BOM, A. P. et al<\/em>. Mutant p53 aggregates into prion-like, amyloid oligomers and fibrils: implications for cancer<\/a>. Journal of Biological Chemistry<\/strong>. v. 287, n. 33, p. 28.152-62. 10 ago. 2012.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"La versi\u00f3n deformada de una prote\u00edna hace que c\u00e9lulas se multipliquen","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[280,316],"coauthors":[105],"class_list":["post-141522","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-bioquimica-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/141522","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=141522"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/141522\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=141522"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=141522"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=141522"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=141522"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}