{"id":149974,"date":"2014-02-12T08:06:49","date_gmt":"2014-02-12T10:06:49","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=149974"},"modified":"2017-03-10T16:51:12","modified_gmt":"2017-03-10T19:51:12","slug":"una-mutacion-varios-defectos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/una-mutacion-varios-defectos\/","title":{"rendered":"Una mutaci\u00f3n, varios defectos"},"content":{"rendered":"

\"IlustraIlustraciones Daniel Bueno<\/span>La causa gen\u00e9tica del s\u00edndrome de Richieri-Costa Pereira, una rara enfermedad que provoca anomal\u00edas craneofaciales y defectos en la formaci\u00f3n de manos y pies, acaba de determinarse. Un grupo internacional de m\u00e9dicos y genetistas, coordinado por Maria Rita Passos-Bueno, del Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y C\u00e9lulas Madre (CEGH-CEL) de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), identific\u00f3 en 17 pacientes con ese s\u00edndrome un tipo de mutaci\u00f3n presente en los dos alelos (copias) del gen EIF4A3, que est\u00e1 localizado en el cromosoma 17. La alteraci\u00f3n se caracteriza por el exceso de repeticiones de un tramo del gen donde abundan los nucle\u00f3tidos C (citosina) y G (guanina), dos de las cuatro bases nitrogenadas que conforman el ADN.<\/span><\/p>\n

La mutaci\u00f3n fue descrita en un art\u00edculo cient\u00edfico publicado el 2 de enero en la revista American Journal of Human Genetics <\/i>(AJHG<\/i>). Ese mismo d\u00eda y en la misma revista cient\u00edfica, otro equipo de la USP firm\u00f3 un segundo trabajo en el que relata el hallazgo de un defecto en un gen del cromosoma 3 responsable de desencadenar una forma poco frecuente de enanismo asociado con problemas en la visi\u00f3n. El CEGH-CEL es uno de los 17 Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (Cepid) financiados por la FAPESP.<\/p>\n

Los investigadores a\u00fan no saben de qu\u00e9 modo la mutaci\u00f3n afecta el comportamiento del gen, relacionado con el metabolismo del ARN, y provoca la aparici\u00f3n del s\u00edndrome. Pero creen que la misma podr\u00eda inducir la producci\u00f3n de una menor cantidad de prote\u00edna asociada al EIF4A3. Dicho gen fue parcialmente desactivado en colonias de un pez modelo para la biolog\u00eda \u2012al que se lo conoce como pez cebra (Danio rerio<\/i>)\u2012 y los descendientes que heredaron la alteraci\u00f3n desarrollaron problemas en la conformaci\u00f3n de sus huesos craneofaciales compatibles con la enfermedad humana, una evidencia de que las alteraciones en el EIF4A3 pueden desencadenar ese problema de salud.<\/p>\n

El s\u00edndrome, descrito en 1992 por el equipo del m\u00e9dico Antonio da Costa Pereira, del Hospital de Rehabilitaci\u00f3n de Anomal\u00edas Craneofaciales de la USP de Bauru, al cual se lo conoce por el apodo de \u201cCentrinho\u201d, se descubri\u00f3 en pobladores de la zona de Vale do Para\u00edba, en el interior paulista. Los 20 pacientes diagnosticados con la enfermedad en el pa\u00eds \u2012existe el relato de un caso en el exterior\u2012 pertenecen a 17 familias de la regi\u00f3n. Aunque formalmente no se encuentran emparentadas, las familias descienden probablemente de un ancestro com\u00fan.<\/p>\n

El rasgo m\u00e1s caracter\u00edstico del s\u00edndrome, que no tiene cura, es la malformaci\u00f3n de la mand\u00edbula y de la laringe. Los huesos que normalmente se funden para formar la mand\u00edbula, que presenta un formato en U, no llegan a unirse en los individuos que padecen la enfermedad. \u201cEn los casos m\u00e1s graves, los pacientes ni siquiera logran respirar y es necesario practicarles una traqueotom\u00eda\u201d, dice Passos-Bueno. Los enfermos presentan dedos curvados o de menor tama\u00f1o, pies torcidos y baja estatura. La mitad de los afectados por el s\u00edndrome tambi\u00e9n presentan dificultades de comunicaci\u00f3n verbal y de aprendizaje.<\/p>\n

Antes de la identificaci\u00f3n de la nueva alteraci\u00f3n gen\u00e9tica, los investigadores tan s\u00f3lo sab\u00edan que se trataba de una enfermedad hereditaria autos\u00f3mica recesiva, cuyo riesgo de transmisi\u00f3n se eleva en los casos de casamientos consangu\u00edneos. Para que se desarrolle el s\u00edndrome, los pacientes deben sufrir mutaciones en ambas copias del gen asociado con el problema de salud, uno proveniente del padre y el otro, de la madre. Los individuos que cuentan con tan s\u00f3lo un gen defectuoso no presentan s\u00edntomas cl\u00ednicos de la enfermedad, pero pueden transmitir la alteraci\u00f3n molecular a sus descendientes. Los hijos de las parejas en que tanto el padre como la madre son portadores de la mutaci\u00f3n ostentan un 25% de riesgo de ser afectados por el s\u00edndrome.<\/p>\n

\"\"Ilustraciones Daniel Bueno<\/span>Para hallar la mutaci\u00f3n asociada con el s\u00edndrome fue necesario un proceso lento y complicado. Hac\u00eda a\u00f1os que los investigadores del Centrinho intentaban ubicar en qu\u00e9 parte del material gen\u00e9tico podr\u00eda hallarse la alteraci\u00f3n molecular relacionada con la enfermedad. Un alumno del Centrinho incluso pas\u00f3 un tiempo en Estados Unidos en busca del gen, pero no tuvo \u00e9xito. \u201cLa mutaci\u00f3n tendr\u00eda un origen antiguo y, probablemente, la regi\u00f3n com\u00fan entre los pacientes afectados sea muy peque\u00f1a\u201d, dice Passos-Bueno.<\/p>\n

El cerco comenz\u00f3 a cerrarse luego de que los investigadores utilizaron una gran cantidad de marcadores a lo largo de todo el genoma, unos 500 mil marcadores del tipo SNP (la sigla en ingl\u00e9s por single nucleotide polymorphism<\/i>, o polimorfismo de un solo nucle\u00f3tido). Ese t\u00e9rmino designa a las diversas formas que puede asumir un nucle\u00f3tido. Con la ayuda de programas de computadora, compararon el material gen\u00e9tico de los pacientes entre s\u00ed y tambi\u00e9n con el de los familiares sanos, determinando una regi\u00f3n con 122 mil bases en el cromosoma 17. Ese segmento conten\u00eda cuatro genes que podr\u00edan estar relacionados con la causa de la enfermedad.<\/p>\n

La repercusi\u00f3n cl\u00ednica de los defectos en tres de esos genes ya se conoc\u00eda: las mutaciones en uno de los genes estaban relacionadas con la psoriasis; en otro, con una forma de glucogenosis (deficiencia en el almacenamiento del gluc\u00f3geno), y, en un tercero, con la enfermedad respiratoria conocida como discinesia ciliar primaria. Como ninguna de esas condiciones cl\u00ednicas se asemejaba al s\u00edndrome de Richieri-Costa Pereira, la atenci\u00f3n se volc\u00f3 hacia el cuarto gen, el EIF4A3.<\/p>\n

La nueva secuenciaci\u00f3n de ese gen en los pacientes y la comparaci\u00f3n de los resultados con la versi\u00f3n del EIF4A3 hallada en 520 brasile\u00f1os sin s\u00edntomas del s\u00edndrome condujeron a la localizaci\u00f3n de la mutaci\u00f3n. La alteraci\u00f3n est\u00e1 situada en un peque\u00f1o tramo de la secuencia, compuesto por 18 a 20 nucle\u00f3tidos y con profusi\u00f3n de bases citosina y guanina, que regula el funcionamiento del gen y se denomina regi\u00f3n promotora en la jerga de la biolog\u00eda molecular. Los individuos sanos poseen entre 3 y 12 copias de ese segmento del gen. Los enfermos, presentan de 14 a 16 repeticiones de ese tramo.<\/p>\n

La confirmaci\u00f3n de que la mutaci\u00f3n ocasiona la enfermedad se obtuvo mediante un experimento coordinado por la investigadora Nora Calcaterra, de la Universidad Nacional de Rosario, en Argentina, coautora del trabajo y colaboradora de Passos-Bueno en un proyecto financiado a trav\u00e9s del acuerdo de cooperaci\u00f3n FAPESP-Conicet (el Consejo Nacional de Investigaciones Cient\u00edficas y T\u00e9cnicas de Argentina). En su laboratorio, Calcaterra alter\u00f3 temporariamente el funcionamiento del gen EIF4A3 en colonias de pez cebra, un pez cada vez m\u00e1s utilizado como modelo biol\u00f3gico para el estudio de enfermedades humanas (lea el reportaje de tapa de la edici\u00f3n n\u00ba 209 de <\/i>Pesquisa FAPESP<\/a>). \u201cRealizamos un abordaje que conduce a la menor expresi\u00f3n del gen\u201d, informa la investigadora. \u201cMimetizamos el s\u00edndrome disminuyendo la cantidad de ARN mensajero (necesario para producir la prote\u00edna asociada con el EIF4A3) transcrito por el gen\u201d.<\/p>\n

A continuaci\u00f3n, Calcaterra estudi\u00f3 el desarrollo de los linajes gen\u00e9ticamente modificados del pez mediante el empleo de microscop\u00eda de luz y registr\u00f3 su morfolog\u00eda general. Los danios cebra alterados presentaron malformaciones en sus cart\u00edlagos craneofaciales compatibles con el s\u00edndrome registrado en humanos. Para comprobar que las alteraciones eran causadas efectivamente por esa deficiencia, la investigadora inyect\u00f3 ARN del EIF4A3 en los peces. El procedimiento equivale a restablecer el funcionamiento est\u00e1ndar del gen y posibilit\u00f3 un normal desarrollo de las colonias de peces cebra.<\/p>\n

De esa manera se verific\u00f3 que la mutaci\u00f3n identificada por el centro de la USP en la regi\u00f3n promotora del gen EIF4A3 es la principal responsable de provocar el s\u00edndrome. La principal, pero no la \u00fanica. El equipo de Passos-Bueno identific\u00f3 otro tipo de mutaci\u00f3n en ese mismo gen en un paciente que presenta un cuadro cl\u00ednico m\u00e1s ben\u00e9volo del s\u00edndrome (la mand\u00edbula se constituy\u00f3 normalmente, pero sufre algunos problemas anat\u00f3micos menos graves en las extremidades y en la laringe). Esa segunda alteraci\u00f3n gen\u00e9tica, tambi\u00e9n descrita en el art\u00edculo cient\u00edfico, es de una naturaleza distinta a la anterior, pero parece ser suficiente como para desencadenar formas m\u00e1s leves de la enfermedad. Su descubrimiento refuerza la idea que sostiene que el funcionamiento del gen EIF4A3 resulta clave para el desarrollo del extra\u00f1o s\u00edndrome.<\/p>\n

Peque\u00f1o y con escasa visi\u00f3n
\n<\/b>Un defecto gen\u00e9tico provoca una forma de enanismo asociada con problemas progresivos en la retina<\/i><\/p>\n

El gen causante de una forma muy rara de enanismo asociado con la p\u00e9rdida progresiva de la vista, denominado displasia espondilometafisarias con distrofia de conos y bastones fue descubierto por investigadores de la USP. Luego de secuenciar todos los segmentos del genoma responsables de la codificaci\u00f3n de las prote\u00ednas en cuatro pacientes brasile\u00f1os provenientes de dos familias, el equipo coordinado por la genetista D\u00e9bora Bertola, del CEGH-CEL y tambi\u00e9n m\u00e9dica del Instituto del Ni\u00f1o en el Hospital de Cl\u00ednicas, descubri\u00f3 dos mutaciones en el gen PCYT1A, localizado en el cromosoma 3. Los resultados del trabajo se publicaron el d\u00eda 2 de enero en la revista cient\u00edfica American Journal of Human Genetics <\/i>(AJHG<\/i>).<\/p>\n

\"Radiograf\u00edas

Yamamoto et al. AJHG, 2014<\/span><\/a> Radiograf\u00edas de la columna vertebral, pelvis, piernas, brazos, antebrazos y manos: huesos cortos y curvados y articulaciones prominentesYamamoto et al. AJHG, 2014<\/span><\/p><\/div>\n

El mismo d\u00eda, un grupo de la prestigiosa Universidad Johns Hopkins, de Estados Unidos, rubric\u00f3 otro art\u00edculo en la publicaci\u00f3n en el que igualmente relata la identificaci\u00f3n de otras mutaciones en el gen PCYT1A, capaces tambi\u00e9n de provocar ese tipo de displasia. Los investigadores estadounidenses utilizaron la misma t\u00e9cnica de secuenciaci\u00f3n que emplearon los brasile\u00f1os y analizaron el material gen\u00e9tico de tres pacientes oriundos de diferentes pa\u00edses. \u201cAmbos trabajos se realizaron en forma independiente y concomitante. Son equivalentes\u201d, pondera Bertola. \u201cEstamos orgullosos. Nuestro grupo utiliz\u00f3 la misma tecnolog\u00eda de punta y arrib\u00f3 a similares resultados tan r\u00e1pidamente como uno de los m\u00e1s afamados centros de estudios de enfermedades gen\u00e9ticas de Estados Unidos\u201d.<\/p>\n

Por el momento hay menos de 20 casos de la enfermedad en todo el mundo descritos en la literatura cient\u00edfica. Para que dicha displasia se manifieste cl\u00ednicamente, es necesario que el individuo padezca mutaciones en los dos alelos (copias) del gen PCYT1A. Algunos de los afectados no sobrepasan el metro de estatura en su edad adulta. El enanismo sobreviene por alteraciones \u00f3seas en la columna y en los miembros inferiores, que se encuentran muy curvados. Los pacientes incluso presentan alteraciones en las c\u00e9lulas de la retina (los conos y bastones aludidos en la denominaci\u00f3n de la enfermedad) que van minando progresivamente su visi\u00f3n. No existe un tratamiento efectivo para detener el avance de la enfermedad. Tan s\u00f3lo pueden practicarse cirug\u00edas ortop\u00e9dicas correctivas en forma meramente paliativa.<\/p>\n

Fue una sorpresa que el gen PCYT1A, que nunca hab\u00eda sido asociado con ninguna enfermedad gen\u00e9tica, fuera el blanco de las mutaciones implicadas en esa displasia. \u201cEn un primer momento result\u00f3 dif\u00edcil asociarlo directamente con el problema \u00f3seo y de retina, puesto que no exist\u00eda ninguna descripci\u00f3n previa que lo involucrara con enfermedades humanas del metabolismo \u00f3seo o de la formaci\u00f3n de la retina\u201d, explica Guilherme Yamamoto, primer autor del estudio brasile\u00f1o. El gen codifica una enzima que act\u00faa en una v\u00eda metab\u00f3lica de la formaci\u00f3n de la fosfatidilcolina, un fosfol\u00edpido importante para el desarrollo de las membranas celulares. \u201cNuestro trabajo solamente muestra que el gen es el responsable de la enfermedad. Todav\u00eda resta demostrar en qu\u00e9 forma eso sucede\u201d, afirma Bertola. \u201cPara determinar el real mecanismo de causalidad, deber\u00e1n realizarse estudios acerca de c\u00f3mo funciona esa prote\u00edna\u201d.<\/p>\n

Proyectos
\n<\/strong>1.<\/strong> Investigation of the role of oxidative stress ND the CNBP protein in treacle-deficient mesenchymal stem-cells and in zebrafish models (FAPESP-Conicet) (n\u00ba 2010\/ 52446-4<\/a>); Modalidad<\/b> L\u00ednea Regular de Ayuda al Proyecto de Investigaci\u00f3n; Investigadora responsable<\/b> Maria Rita Passos-Bueno \u2013 USP; Inversi\u00f3n<\/b> R$ 12.708,67 (FAPESP).
\n2.<\/strong> CEGH-CEL – Centro de Estudios del Genoma Humano y de C\u00e9lulas Madre (n\u00ba 13\/ 08028-1<\/a>); Modalidad<\/b> Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n \u2013 Cepid; Investigadora responsable<\/b> Mayana Zatz \u2013 USP; Inversi\u00f3n<\/b> R$ 2.266.005,51 y US$ 940 mil por a\u00f1o para todo el Cepid (FAPESP).<\/p>\n

Art\u00edculo cient\u00edfico
\n<\/em>FAVARO, F.P. et al<\/em>. A noncoding expansion in EIF4A3 causes Richieri-Costa-Pereira syndrome, a craniofacial disorder associated with limb defects<\/a>. American Journal of Human Genetics<\/b>. v. 94, n. 1, p. 120-8. 2 ene. 2014.
\nYAMAMOTO, G.L. et al<\/em>. Mutations in PCYT1A Cause spondylometaphyseal dysplasia with cone-rod dystrophy<\/a>. American Journal of Human Genetics<\/b>. v. 94, n. 1, p. 113-9. 2 ene. 2014.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Descubierto el gen responsable por malformaciones en la mand\u00edbula","protected":false},"author":13,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[306],"coauthors":[101],"class_list":["post-149974","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-genetica-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/149974","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/13"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=149974"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/149974\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=149974"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=149974"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=149974"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=149974"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}