{"id":151494,"date":"2014-05-15T09:02:55","date_gmt":"2014-05-15T12:02:55","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=151494"},"modified":"2017-03-30T15:59:17","modified_gmt":"2017-03-30T18:59:17","slug":"identidad-esclarecida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/identidad-esclarecida\/","title":{"rendered":"Identidad esclarecida"},"content":{"rendered":"
\"Alerta

SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span>Alerta rojo: el n\u00facleo oval del mastocito atrapado y cercado por gr\u00e1nulos (en rojo) que contiene heparina, liberada como respuesta ante la presencia de bacterias y virusSCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

Siempre fue complicado separar los diversos tipos de heparina, una sustancia que producen la mayor\u00eda de los organismos y que se utiliza como anticoagulante. Cada tipo, con un peso molecular propio, puede tener funciones distintas, e incluso opuestas. Al comparar las caracter\u00edsticas estructurales de una heparina de bajo peso molecular, utilizada desde hace d\u00e9cadas, con las de ultrabajo peso molecular, que se producen hace tan s\u00f3lo algunos a\u00f1os, investigadores de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp) verificaron que las propiedades anticoagulantes de estas \u00faltimas pueden variar de acuerdo con la composici\u00f3n de las cadenas de az\u00facares que las componen y con el propio peso molecular, pese a ser estructuralmente similares a las de bajo peso molecular.<\/p>\n

\u201cCuanto menor sea el peso molecular, m\u00e1s espec\u00edfica ser\u00e1 la acci\u00f3n de la heparina sobre determinadas enzimas fundamentales para la coagulaci\u00f3n de la sangre\u201d, dice Helena Nader, docente de la Unifesp y una de las principales expertas en heparina en el mundo. En los a\u00f1os 1970, su supervisor de doctorado y futuro marido, Carl Peter Dietrich, fallecido en 2005, aisl\u00f3 la heparina de bajo peso molecular, lo cual permiti\u00f3 su producci\u00f3n en amplia escala como anticoagulante. Ahora, el equipo de la Unifesp desarroll\u00f3 una metodolog\u00eda para identificar las estructuras qu\u00edmicas de las heparinas de bajo y ultrabajo peso molecular, mostrando c\u00f3mo utilizar mejor cada grupo y abriendo nuevas posibilidades de uso.<\/p>\n

\u201cAhora podemos entender los mecanismos de acci\u00f3n de las heparinas de bajo y ultrabajo peso molecular m\u00e1s utilizadas en la actualidad\u201d, afirma Marcelo Andrade de Lima, investigador del Departamento de Bioqu\u00edmica de la Unifesp y primer autor de un art\u00edculo publicado en la revista Thrombosis and Haemostasis<\/i> en marzo de 2013 y destacado por los editores en marzo de 2014 como uno de los trabajos m\u00e1s relevantes publicados en la propia revista durante el a\u00f1o anterior.<\/p>\n

De este modo, fue posible identificar las reacciones qu\u00edmicas utilizadas para producir cada tipo de heparina, evitando equ\u00edvocos y falsificaciones. A partir de ah\u00ed, los expertos podr\u00edan desarrollar reacciones qu\u00edmicas espec\u00edficas para la obtenci\u00f3n de heparinas de ultrabajo peso molecular mediante acciones nuevas o m\u00e1s espec\u00edficas. \u201cPodr\u00edamos determinar por qu\u00e9 camino queremos que esos nuevos compuestos act\u00faen en el organismo y, as\u00ed, crear nuevos agentes terap\u00e9uticos\u201d, dice Lima.<\/p>\n

Las heparinas, que son producidas por las c\u00e9lulas denominadas mastocitos, presentes en diferentes tejidos, en general, se ligan a un inhibidor natural de la coagulaci\u00f3n denominado antitrombina, aumentando hasta 2 mil veces la velocidad con la que la antitrombina inhibe las enzimas responsables de la coagulaci\u00f3n. Por eso son bastante utilizadas para evitar la formaci\u00f3n de co\u00e1gulos, que pueden resultar fatales. El proceso de coagulaci\u00f3n constituye una secuencia de reacciones enzim\u00e1ticas. De manera similar a una cascada, se unen una a otra, convirtiendo las proenzimas en enzimas activas, que finalmente transforman una prote\u00edna soluble, el fibrin\u00f3geno, en otra insoluble, denominada fibrina, que corresponde al producto final de la coagulaci\u00f3n.<\/p>\n

\u201cTodas las heparinas act\u00faan en la misma forma sobre la antitrombina\u201d, dice Nader. No obstante, cuanto menor sea su peso molecular, ser\u00e1 m\u00e1s selectiva su actividad. Las heparinas convencionales, a las que se denomina no fraccionadas, est\u00e1n constituidas por mol\u00e9culas con pesos moleculares diferentes, que luego de ligarse a la antitrombina, inhiben la actividad de al menos cinco enzimas a partir del inicio del proceso de coagulaci\u00f3n de la sangre. Las que tienen bajo peso molecular act\u00faan fundamentalmente sobre dos enzimas clave en el proceso: el Factor Xa y la trombina, o Factor IIa. Las de ultrabajo peso molecular son a\u00fan m\u00e1s selectivas y solamente act\u00faan sobre la Xa, inhibiendo su actividad. \u201cAl separar las heparinas de acuerdo con su peso molecular y caracter\u00edsticas estructurales peculiares, restringimos su actividad, cada vez m\u00e1s espec\u00edfica\u201d, afirma Lima.<\/p>\n

Los rastros de la heparina
\n<\/b>Estas reacciones se conocen desde hace d\u00e9cadas, pero pocos cient\u00edficos se hab\u00edan preocupado por identificar las estructuras qu\u00edmicas responsables de su acci\u00f3n anticoagulante. En colaboraci\u00f3n con investigadores del estado de Paran\u00e1, Estados Unidos y Francia, Lima y Nader desarrollaron una metodolog\u00eda destinada a determinar las diferencias entre dos f\u00e1rmacos del grupo de las heparinas de ultrabajo peso molecular: la semuloparina, con un peso molecular de 2.900 daltons (la unidad de medida de la masa molecular), que se produce en Francia; y la bemiparina, con 3.800 daltons, que se elabora en Espa\u00f1a. Ambas fueron comparadas con la enoxaparina, la heparina de bajo peso molecular m\u00e1s utilizada a nivel mundial, que tambi\u00e9n se produce en Francia, con un peso molecular de 4.100 daltons. Todas fueron elaboradas a partir de la heparina no fraccionada proveniente de la mucosa intestinal de cerdos, una de las principales fuentes de la heparina que se utiliza como medicamento.<\/p>\n

Por medio de espectroscopia de resonancia magn\u00e9tica nuclear (RMN) y otras t\u00e9cnicas, el grupo de la Unifesp evalu\u00f3 las caracter\u00edsticas estructurales de cada sustancia y las relacion\u00f3 con su peso molecular. \u201cDesarrollamos un m\u00e9todo que combina diferentes t\u00e9cnicas y an\u00e1lisis matem\u00e1ticos para analizar esas estructuras\u201d, dice Nader. \u201cLuego tratamos de entender c\u00f3mo podr\u00edamos utilizar esos datos para concebir nuevas drogas\u201d.<\/p>\n

Una vez definidas las estructuras qu\u00edmicas de esas heparinas en el Laboratorio Institucional de RMN de la Universidad de Campinas (Unicamp) y otros centros de an\u00e1lisis, los investigadores identificaron la reacci\u00f3n qu\u00edmica utilizada para obtener las heparinas de bajo y ultrabajo peso molecular. Cada heparina, con peso molecular bajo y ultrabajo, se obtuvo por medio de un proceso espec\u00edfico. \u201cLa reacci\u00f3n qu\u00edmica utilizada para despolimerizar la heparina deja rastros. Nuestro m\u00e9todo identifica esos rastros y la reacci\u00f3n utilizada en la producci\u00f3n de cada sustancia\u201d, informa Lima.<\/p>\n

Uno de los rastros es la composici\u00f3n de las cadenas de az\u00facares de la heparina, que aumentan la afinidad por la antitrombina. En el caso de la semuloparina, una reacci\u00f3n qu\u00edmica espec\u00edfica utilizada por la empresa Sanofi, de Francia, es capaz de despolimerizar la heparina preservando una secuencia de cinco az\u00facares, que se ligan fuertemente con la antitrombina. \u201cAs\u00ed, la semuloparina se obtuvo mediante una reacci\u00f3n qu\u00edmica espec\u00edfica donde los pentasac\u00e1ridos se preservan en la mayor\u00eda de las mol\u00e9culas, resultando en un compuesto con actividad anticoagulante dirigido contra el Factor Xa y sin acci\u00f3n contra la trombina\u201d, dice Nader. Esas informaciones ayudaron a suministrar una explicaci\u00f3n para los resultados cl\u00ednicos recientes. Hace tres a\u00f1os, la empresa francesa relat\u00f3 que la administraci\u00f3n de semuloparina habr\u00eda reducido en un 64% el riesgo de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y muertes relacionadas con el tromboembolismo venoso en pacientes con c\u00e1ncer al comienzo de la quimioterapia.<\/p>\n

En Brasil solamente se produce la heparina no fraccionada, extra\u00edda de la mucosa de vacas y cerdos. En 2012, el pa\u00eds export\u00f3 heparina no fraccionada por un valor de 24 millones de reales e import\u00f3 las formas m\u00e1s purificadas, con mayor valor agregado.<\/p>\n

Proyectos<\/strong>
\n1. Espectrometr\u00eda de masas y por resonancia magn\u00e9tica nuclear en la caracterizaci\u00f3n estructural de glucosaminoglucanos y polisac\u00e1ridos complejos de invertebrados y algas (n\u00b0 2010\/ 52426-3<\/a>); Modalidad<\/b> Ayuda a la Investigaci\u00f3n \u2013 Regular; Investigadora responsable<\/b> Helena Bonciani Nader (Unifesp); Inversi\u00f3n<\/b> R$ 819.080,01 (FAPESP).
\n2. Compuestos bioactivos obtenidos a partir de residuos de carcinocultivos y modificaciones qu\u00edmicas de la heparina (n\u00ba 2012\/ 00850-1<\/a>); Modalidad<\/b> Beca en el pa\u00eds \u2013 Regular \u2013 Posdoctorado; Investigadora responsable<\/b> Helena Bonciani Nader (Unifesp); Becario Marcelo Andrade de Lima (Unifesp); Inversi\u00f3n <\/b>R$ 152.469,11 (FAPESP).<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\n<\/span>LIMA, M. A. et al. Ultra-low-molecular-weight heparins: precise structural features impacting specific anticoagulant activities<\/a>. Thrombosis and Haemostasis<\/b>. v. 109, n. 3, p. 471-8. mar. 2013.
\nCHRISTIAN W. e GREGORY Y. H. L. Editors\u2019 Choice papers in Thrombosis and Haemostasis<\/a>. Thrombosis and Haemostasis<\/b>. v. 111, n. 1, p. 185-8. ene. 2014.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Metodolog\u00eda diferencia las heparinas de bajo y ultrabajo peso molecular","protected":false},"author":346,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[280],"coauthors":[662],"class_list":["post-151494","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-bioquimica-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/151494","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/346"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=151494"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/151494\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=151494"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=151494"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=151494"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=151494"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}