{"id":156711,"date":"2014-08-21T09:04:18","date_gmt":"2014-08-21T12:04:18","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=156711"},"modified":"2014-09-30T19:07:04","modified_gmt":"2014-09-30T22:07:04","slug":"un-bacilo-muy-agresivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/un-bacilo-muy-agresivo\/","title":{"rendered":"Un bacilo muy agresivo"},"content":{"rendered":"
\"Contenci\u00f3n

CNRI\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span>Contenci\u00f3n transitoria: bacilo de la tuberculosis engullido por un macr\u00f3fagoCNRI\/ SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

En un <\/span>freezer<\/i> con temperaturas bastante bajas, a 70 grados bajo cero, se guardan muestras congeladas del microorganismo causante de una de las enfermedades m\u00e1s antiguas de las que tiene registro la humanidad, la tuberculosis. Est\u00e1 cerrado con llave en una sala de acceso restringido en la Universidad Estadual del Norte Fluminense (Uenf), en la localidad de Campos, estado de R\u00edo de Janeiro, y alberga decenas de tubos con bacterias de la tuberculosis recogidas en diferentes regiones de Brasil y en otros pa\u00edses, algunas de ellas clasificadas como de las m\u00e1s agresivas, y en expansi\u00f3n en ciertas regiones del mundo. El acceso a ese sector del laboratorio de bioseguridad de la Uenf est\u00e1 rigurosamente controlado por la inmun\u00f3loga rusa Elena Lassounskaia. \u201cSolamente seis o siete personas muy competentes tienen autorizaci\u00f3n para ingresar a trabajar all\u00ed\u201d, comenta la investigadora, que naci\u00f3 en San Petersburgo y hace 20 a\u00f1os que trabaja en la Uenf, donde coordina los estudios sobre la agresividad de la bacteria de la tuberculosis.<\/span><\/p>\n

Experimentos realizados en su laboratorio, en colaboraci\u00f3n con otros equipos de S\u00e3o Paulo y de R\u00edo de Janeiro, comienzan a generar una nueva comprensi\u00f3n sobre c\u00f3mo las cepas m\u00e1s agresivas del bacilo de la tuberculosis, en algunos de los casos, vencen a las c\u00e9lulas de defensa que deber\u00edan controlarlo y se multiplican velozmente por el cuerpo, causando graves da\u00f1os en los pulmones y en otros \u00f3rganos. Para explicarlo en forma sencilla, esas variedades m\u00e1s agresivas o hipervirulentas crecen m\u00e1s r\u00e1pido en las c\u00e9lulas de defensa del pulm\u00f3n y las destruyen, incrementando la liberaci\u00f3n de compuestos qu\u00edmicos que le marcan al sistema inmunol\u00f3gico el da\u00f1o celular, revelaron los investigadores en un art\u00edculo publicado en julio en la revista PLOS Pathogens<\/i>. En resumen, esas bacterias intensifican la liberaci\u00f3n de se\u00f1ales de peligro, exacerbando la inflamaci\u00f3n pulmonar.<\/p>\n

En muchas infecciones y tambi\u00e9n en las inflamaciones causadas por peque\u00f1os da\u00f1os, como en el caso de un golpe en la pierna, esa advertencia es saludable e incluso deseable. As\u00ed se logra despertar la atenci\u00f3n de otras c\u00e9lulas de defensa, impuls\u00e1ndolas hacia la regi\u00f3n donde apareci\u00f3 el problema. Las nuevas c\u00e9lulas convocadas fagocitan y digieren a la c\u00e9lula muerta, infectada o da\u00f1ada que envi\u00f3 el alerta qu\u00edmico, resolviendo el problema. Cuando los microorganismos son m\u00e1s persistentes, como en el caso de las micobacterias \u2012que incluyen a los bacilos de la tuberculosis humana (Mycobacterium tuberculosis<\/i>), la variedad bovina (M. bovis<\/i>) y de la hanseniasis (M. leprae<\/i>)\u2012, el sistema inmunitario afronta dificultades para eliminar completamente a las bacterias y mantenerlas durante a\u00f1os en un \u00e1rea restringida, formando una barrera de c\u00e9lulas de defensa en torno a las c\u00e9lulas infectadas, el granuloma.<\/p>\n

Sin embargo, en los casos de micobacterias hipervirulentas o en pacientes con inmunodeficiencia, ese escenario se altera. Hace dos a\u00f1os, un grupo liderado por Roland Brosch y Jost Enninga, del Instituto Pasteur, en Par\u00eds, demostr\u00f3 que las micobacterias virulentas lograban romper la bolsa donde se encuentran retenidas en el interior de los macr\u00f3fagos, las c\u00e9lulas de defensa que detectan y engullen part\u00edculas y microorganismos extra\u00f1os al cuerpo. La ruptura de esa bolsa de contenci\u00f3n, denominada fagosoma, desencadena una forma violenta de muerte \u2012la necrosis\u2012 donde el macr\u00f3fago explota y disemina su contenido por su entorno.<\/p>\n

Esta muerte violenta lanza sobre el tejido una lluvia de se\u00f1alizadores de da\u00f1o celular. \u00c9stos funcionan como fuegos artificiales que indican peligro y atraen m\u00e1s c\u00e9lulas de defensa hacia la regi\u00f3n del da\u00f1o inicial. Pero el exceso de esos se\u00f1alizadores \u2012uno de ellos en particular, la mol\u00e9cula de trifosfato de adenosina (ATP)\u2012 amplifica el problema: inicia un c\u00edrculo vicioso de infecci\u00f3n y destrucci\u00f3n de macr\u00f3fagos, seg\u00fan revelaron los investigadores de S\u00e3o Paulo y de R\u00edo en el art\u00edculo de la PLOS Pathogens<\/i> (vea la infograf\u00eda<\/a>).<\/p>\n

\u201cEl ATP, que se encuentra en bajas concentraciones en el tejido, funciona como activador de las c\u00e9lulas del sistema inmunol\u00f3gico\u201d, explica la inmun\u00f3loga Maria Regina D\u2019Imperio Lima, de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), una de las coordinadoras del estudio, en el cual participaron cient\u00edficos de la Universidad Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp) y de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ). En ese contexto, se forman estrechos canales en la membrana de las c\u00e9lulas de defensa que permiten el intercambio de iones\u00a0 con el medio externo y las activan. En tanto, en concentraciones elevadas, el ATP induce la aparici\u00f3n de grandes poros que dejan salir a las c\u00e9lulas inflamatorias, adem\u00e1s de disparar la muerte por necrosis.<\/p>\n

\"\"Infograf\u00eda: Ana Paula Campos \/ Ilustraci\u00f3n: Luana Geiger<\/span><\/a>El bi\u00f3logo Eduardo Pinheiro Amaral, alumno de doctorado de D\u2019Imperio Lima, comprob\u00f3 que, al matar a los macr\u00f3fagos por necrosis, las cepas hipervirulentas de Micobacterium<\/i> logran escapar vivas e infectar a los macr\u00f3fagos, induciendo la inflamaci\u00f3n exacerbada del pulm\u00f3n. Amaral fue uno de los primeros alumnos entrenados desde su iniciaci\u00f3n cient\u00edfica para trabajar con micobacterias en el laboratorio de bioseguridad nivel 3 de la Uenf, cuando determin\u00f3 un modelo de infecci\u00f3n en ratones para evaluar la virulencia de micobacterias no tuberculosas. En su maestr\u00eda, \u00e9l se concentr\u00f3 en el estudio de micobacterias tuberculosas m\u00e1s agresivas, en el laboratorio de bioseguridad coordinado por Mario Hirata en la USP. Amaral viaj\u00f3 permanentemente entre S\u00e3o Paulo y Campos durante alrededor de un a\u00f1o, para realizar experimentos en los dos laboratorios y analizar una variedad mayor de bacterias aisladas de humanos y vacas con tuberculosis.<\/p>\n

Uno de los grupos de bacterias de la tuberculosis estudiados por Amaral pertenece a la familia gen\u00e9tica Beijing. \u201cEsa familia de micobacterias, originaria de China, es bastante agresiva y se viene difundiendo con mayor velocidad que otras\u201d, comenta Lassounskaia. \u201c\u00c9sa ya es la cepa predominante en Rusia y en los pa\u00edses de la antigua Uni\u00f3n Sovi\u00e9tica, y presenta mayor resistencia a varios de los f\u00e1rmacos que se utilizan para el tratamiento de la tuberculosis\u201d. En Am\u00e9rica Latina y en Europa mediterr\u00e1nea, las cepas m\u00e1s frecuentes pertenecen a otra familia de M. tuberculosis<\/i>, la denominada Latin American Mediterranean, en la cual son relativamente raros los casos de resistencia a las drogas.<\/p>\n

De todos modos, la tuberculosis sigue constituyendo un reto para la salud p\u00fablica en Brasil y en el resto del mundo. Se calcula que hay 2 mil millones de personas infectadas con el bacilo de la tuberculosis, que en la mayor\u00eda de los casos permanece en estado latente, del cual se despierta cuando el nivel inmunitario del organismo se debilita demasiado, como en los casos de estr\u00e9s f\u00edsico o psicol\u00f3gico, o cuando hay una infecci\u00f3n por VIH. Una estimaci\u00f3n reciente, publicada el 22 de julio en la revista Lancet<\/i>, revela que la cantidad de individuos con tuberculosis aument\u00f3 casi un 40% en poco m\u00e1s de 20 a\u00f1os: creci\u00f3 de 8,5 millones en 1990, hasta 12 millones en 2013, aunque la cifra de defunciones ha disminuido un 12,5%, de 1.600.000 en 2000 a 1.400.000 en 2013. En Brasil, seg\u00fan ese estudio, se registraron 108 mil nuevos casos y casi 6 mil muertes en 2013. \u201cA partir de 2001, el programa de control de la tuberculosis que se implement\u00f3 en el pa\u00eds parece haber colaborado para reducir la proporci\u00f3n de casos nuevos, que era de 43 por cada 100 mil habitantes en 2001, hasta los actuales 36 por cada 100 mil\u201d, comenta Lassounskaia. \u201cEl control est\u00e1 mejorando, pero el problema a\u00fan no est\u00e1 resuelto\u201d.<\/p>\n

Amaral identific\u00f3 el modelo distinto de activaci\u00f3n de las se\u00f1ales de da\u00f1o en el sistema inmunitario al trabajar con tres variedades de la bacteria de la tuberculosis. Realiz\u00f3 ensayos con dos bacterias hipervirulentas: la cepa Beijing de M. tuberculosis<\/i> aislada de un paciente ruso y una cepa de M. bovis<\/i> detectada en un brote de tuberculosis bovina en el sur de Brasil, que aunque afecta principalmente al ganado, es una variedad que puede provocar tuberculosis en humanos. Las dos cepas se multiplicaron m\u00e1s r\u00e1pidamente en las c\u00e9lulas de defensa cultivadas in vitro<\/i> y en los animales infectados que una tercera bacteria, una cepa de M. tuberculosis<\/i> que los laboratorios utilizan como referencia.<\/p>\n

Bastaron 100 bacterias de las cepas m\u00e1s agresivas para iniciar una infecci\u00f3n pulmonar capaz de matar. La cepa Beijing mat\u00f3 al 90% de los roedores en ocho meses, mientras que la M. bovis<\/i> liquid\u00f3 a todos los animales en 40 d\u00edas. Los ratones contaminados con la cepa virulenta modelo sobrevivieron hasta la finalizaci\u00f3n del experimento. La capacidad de proliferaci\u00f3n de las bacterias m\u00e1s agresivas y el nivel de inflamaci\u00f3n que ocasionaban (atrayendo mayor cantidad de c\u00e9lulas de defensa) fueron tan elevados que dejaron los pulmones de los roedores con una masa entre tres y cinco veces superior a la normal en tan s\u00f3lo un mes. La muerte de los macr\u00f3fagos y la confluencia de m\u00e1s c\u00e9lulas de defensa en el \u00e1rea infectada destruyen el tejido pulmonar y obstruyen los alv\u00e9olos, provocando disnea y expectoraci\u00f3n con sangre.<\/p>\n

La funci\u00f3n del ATP en esa inflamaci\u00f3n exacerbada se torn\u00f3 evidente cuando los investigadores realizaron las mismas pruebas con ratones gen\u00e9ticamente modificados para que la superficie de sus c\u00e9lulas de defensa carezca de una prote\u00edna \u2012el receptor P2X7\u2012 que reconoce el ATP y estimula su actividad. El grado de necrosis de los macr\u00f3fagos y de la inflamaci\u00f3n en los roedores sin P2X7 result\u00f3 bastante menor que en los casos normales. \u201cEste resultado responde a una importante cuesti\u00f3n acerca de la respuesta inmunol\u00f3gica al bacilo de la tuberculosis\u201d, comenta D\u2019Imp\u00e9rio Lima, quien comenz\u00f3 a notar la importancia de dicho receptor en la muerte de macr\u00f3fagos por necrosis en experimentos con animales infectados con paludismo.<\/p>\n

\"Mycobacterium

CDC<\/span>Mycobacterium tuberculosis<\/em> en una secreci\u00f3n de un paciente con tuberculosisCDC<\/span><\/p><\/div>\n

M\u00e1s all\u00e1 de colaborar para una mejor comprensi\u00f3n de c\u00f3mo act\u00faan las bacterias m\u00e1s agresivas, esos resultados abren perspectivas para poder intervenir de manera m\u00e1s eficiente en el tratamiento contra la tuberculosis. \u201cSi conseguimos controlar la inflamaci\u00f3n por medio de compuestos que bloqueen la activaci\u00f3n del receptor P2X7, tal vez sea posible ganar un tiempo importante para el tratamiento de los pacientes m\u00e1s graves\u201d, dice Pinheiro. En los test con las cepas m\u00e1s agresivas, los ratones carentes de esa prote\u00edna sobrevivieron entre 60 y 110 d\u00edas m\u00e1s que los roedores normales. \u201cEl control de la inflamaci\u00f3n mediante compuestos que act\u00faan en el P2X7 no elimina a la bacteria, pero puede hacer disminuir las lesiones en los tejidos, y eso otorga m\u00e1s tiempo para que act\u00faen los antibi\u00f3ticos\u201d, a\u00f1ade. Algunos compuestos que intervienen sobre el P2X7 est\u00e1n siendo testeados en animales y en seres humanos. En caso de que esa estrategia complementaria se muestre factible, podr\u00eda colaborar para una mejora en el tratamiento de las formas m\u00e1s agresivas de tuberculosis, que actualmente demanda al menos seis meses y requiere el uso de cuatro antibi\u00f3ticos distintos.<\/p>\n

En la Uenf, el equipo de Lassounskaia e investigadores de la UFRJ analizan el efecto de compuestos producidos por plantas sobre el crecimiento de la micobacteria y la superinflamaci\u00f3n desencadenada por las bacterias hipervirulentas de la tuberculosis. Actualmente se est\u00e1n utilizando antiinflamatorios convencionales en los casos en que la tuberculosis afecta el sistema nervioso central. Pero \u00e9sa puede que no sea siempre la mejor alternativa. \u201cEl uso de antiinflamatorios con mecanismos de acci\u00f3n diferentes al convencional, en combinaci\u00f3n con antibi\u00f3ticos\u201d, comenta Lassounskaia, \u201cparece ser el futuro de la terapia para los casos m\u00e1s graves de tuberculosis\u201d.<\/p>\n

Proyecto<\/strong>
\nEl rol de los inflamasomas en la patog\u00e9nesis de la tuberculosis causada por aislados cl\u00ednicos hipervirulentos de micobacterias (n\u00ba 13\/ 07140-2<\/a>); Modalidad<\/b> Ayuda Regular al Proyecto de Investigaci\u00f3n; Investigadora responsable<\/b> Maria Regina D\u2019Imp\u00e9rio Lima \u2013\u00a0 ICB\/ USP; Inversi\u00f3n<\/b> R$ 288.936,14 (FAPESP).<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nAMARAL, E. P. et al.<\/em> Pulmonary infection with hypervirulent mycobacteria reveals a crucial role for the P2X7 receptor in aggressive forms of tuberculosis<\/a>. PLOS Pathogens<\/b>. 3 jul. 2014.
\nMURRAY, C. J. et al.<\/em> Global, regional, and national incidence and mortality for HIV, tuberculosis, and malaria during 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013<\/a>. Lancet<\/b>. 22 jul. 2014.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Hypervirulent bacterias causan la muerte de las c\u00e9lulas de defensa","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[311],"coauthors":[105],"class_list":["post-156711","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-inmunologia"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/156711","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=156711"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/156711\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=156711"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=156711"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=156711"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=156711"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}